Mögliche neue Ziel zum Überwachen Parkinson

Wissenschaftler können entdeckt haben , wie die häufigste genetische Ursache der Parkinson-Krankheit zerstört Gehirnzellen und verwüstet viele Patienten weltweit. Die Studie wurde teilweise durch die National Institutes of Health Nationalen Institut für Neurologische Erkrankungen und Schlaganfall ( NINDS ) gefördert ; die Ergebnisse können Wissenschaftlern helfen, neue Therapien zu entwickeln .

" Dies kann eine große Entdeckung für Parkinson-Patienten ", sagte Ted Dawson , MD, Ph.D. , Direktor des Johns Hopkins University ( JHU ) Morris K. Udall Center of Excellence für die Parkinson-Krankheit , Baltimore, MD . Dr. Dawson und seine Frau Valina Dawson , Ph.D., Direktor des JHU Stammzellen und Neurodegeneration Programme am Institut für Zelltechniken , führte die in Cell veröffentlichten Studie .

Die Forscher fanden heraus , dass Mutationen in einem Gen namens Leucin - rich repeat kinase 2 ( LRRK2 , ausgesprochen " Lerche zwei " oder " lauern zwei " ) kann die Geschwindigkeit erhöhen, mit der LRRK2 Tags ribosomale Proteine ​​, die Schlüsselkomponenten Protein -Maschinen im Inneren sind Zellen . Dies könnte dazu führen, die Maschinen zu viele Proteine ​​produzieren , was zu Zelltod.


NIH - finanzierte Wissenschaftler zeigen, dass die tödliche Parkinson- Gen LRRK2 können Nervenzellen (grün) durch Markieren des entsprechenden s15 ribosomale Protein (lila) , ein Rädchen in Protein -Maschinen einer Zelle zu töten.
Mit freundlicher Genehmigung von Dawson Labor JHU Morris K. Udall Center of Excellence für die Parkinson-Krankheit .

" Seit fast einem Jahrzehnt haben Wissenschaftler versucht , herauszufinden, wie Mutationen im LRRK2 führen Parkinson-Krankheit ", sagte Margaret Sutherland, Ph.D., Programm-Direktor bei NINDS . " Diese Studie stellt eine klare Verbindung zwischen LRRK2 und einem pathogenen Mechanismus, um die Parkinson-Krankheit verbunden sind. "

Die mehr als eine halbe Million Menschen in den Vereinigten Staaten , ist die Parkinson-Krankheit eine degenerative Erkrankung , die Nervenzellen in vielen Teilen des Nervensystems angreift , vor allem in einer Hirnregion namens Substantia nigra , die Dopamin, einen chemischen Botenstoff wichtig für Mitteilungen Bewegung . Anfänglich , Parkinson-Krankheit verursacht unkontrollierte Bewegungen ; einschließlich Zittern der Hände , Arme oder Beine . Da die Krankheit allmählich verschlechtert , verlieren Patienten Fähigkeit zu gehen , zu sprechen oder zu vervollständigen einfache Aufgaben .

Bei der Mehrheit der Fälle von Morbus Parkinson, bleibt eine Ursache unbekannt. Mutationen im LRRK2 -Gen sind ein führender genetische Ursache . Sie in nicht weniger als 10 Prozent der vererbten Formen der Erkrankung und in etwa 4 Prozent der Patienten, die keine Familiengeschichte haben gebracht. Eine Studie zeigte , dass die am häufigsten LRRK2 Mutation , genannt G2019S , kann die Ursache für 30 bis 40 Prozent der Parkinson- Fälle bei Menschen nordafrikanischer arabischer Herkunft sein .

LRRK2 ein Kinaseenzym , ein Protein in Zellen gefunden , die Moleküle mit Chemikalien, die als Phosphatgruppen -Tags. Der Prozess der Phosphorylierung hilft bei der Regulierung Grundnervenzellfunktionund Gesundheit. Frühere Studien legen nahe, dass krankheitsverursachende Mutationen , wie die G2019S Mutation , erhöhen Sie die Geschwindigkeit, mit der LRRK2 Tags Moleküle . Die Identifizierung der Moleküle, die LRRK2 -Tags bietet Hinweise darauf, wie Nervenzellen können während der Parkinson-Krankheit sterben.

In dieser Studie , die Forscher LRRK2 als Köder zu fischen die Proteine, die es normalerweise Tags . Mehrere Experimente an menschlichen Nierenzellen durchgeführt, schlug vor, dass LRRK2 Tags ribosomalen Proteinen . Diese Proteine ​​verbinden sich mit anderen Molekülen , genannt Ribonukleinsäuren , an Ribosomen zu bilden , die Protein - Fabriken der Zelle sind .

Weitere Experimente vorgeschlagen, dass krankheitsverursachende Mutationen im LRRK2 erhöhen die Geschwindigkeit, mit der er zwei ribosomalen Proteinen , genannt s11 und s15 -Tags . Außerdem Gehirngewebeproben von Patienten mit LRRK2 Mutationen hatten größere Mengen an phosphoryliertem s15 als in den Kontrollen gesehen .

Als nächstes untersuchten die Forscher , ob die Phosphorylierung könnte verknüpft zum Zelltod , durch das Studium der Nervenzellen von Ratten oder von menschlichen embryonalen Stammzellen abgeleitet werden. Gentechnische Veränderung der Zellen , um ein LRRK2 mutierten Gens erhöht die Menge an Zelltod und phosphorylierte s15 . Im Gegensatz dazu verhindert die Forscher Zelltod , wenn sie die Zellen entwickelt, um auch eine Mutante s15 Protein, das nicht von LRRK2 markiert werden könnte.

" Diese Ergebnisse legen nahe , dass s15 Ribosom -Protein kann eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der Parkinson-Krankheit zu spielen ", sagte Dr. Dawson .

Wie könnte die Phosphorylierung von s15 töten Nervenzellen ? Um dies zu untersuchen , Dr. Dawson und seine Kollegen durchgeführten Experimente an Fruchtfliegen .

Frühere Studien haben gezeigt, dass Fliegen über die genetische Veränderung von Dopamin freisetzenden Nervenzellen , die mutierte Protein LRRK2 induzierte Nervenzellschäden und Bewegungsstörungen Überproduktion . Dr. Dawson Team fand , dass die Gehirne dieser Fliegen hatte Ebenen der phosphoryliert s15 erhöht und das Engineering der Fliegen so dass s15 konnte von LRRK2 markiert werden verhindert Zellschäden und wieder normale Bewegung .

Interessant ist, dass Fliegen hatte auch die Gehirne der LRRK2 Mutante abnorm hohen Konzentrationen von allen Proteinen , was darauf hindeutet , dass eine erhöhte s15 Tagging verursacht Ribosomen zu viel Protein zu machen. Die Behandlung , die Fliegen mit niedrigen Dosen von Anisomycin , eine Droge, die Bausteine ​​der Proteinproduktion , verhindert Schädigungen von Nervenzellen und der Fliegen Bewegung obwohl Ebenen s15 Phosphorylierung hoch geblieben wiederhergestellt.

" Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, die in den Weg stellen Zellen Proteine ​​könnte eine häufige Ursache der Parkinson-Krankheit und möglicherweise auch andere neurodegenerative Erkrankungen verändert ", sagte Dr. Dawson .

Dr. Dawson und seine Kollegen glauben, dass die Blockierung der Phosphorylierung von s15 ribosomalen Proteinen könnte für zukünftige Therapien könnten auch andere Strategien, die Großproteinsynthesezu verringern oder die Fähigkeit der Zellen , um mit einem erhöhten Proteinstoffwechsel fertig zu erhöhen führen . Sie denken auch , dass ein Mittel zum s15 Phosphorylierung messen könnte auch als Biomarker von LRRK2 Aktivität in Therapiestudien von LRRK2 -Inhibitoren wirken .