Neue Modelle für die Prüfung der Parkinson-Krankheit immun -basierte Medikamente

Mit leistungsfähigen , neu entwickelte Zellkultur und Mausmodellen der sporadischen Parkinson-Krankheit (PD) , einem Team von Forschern aus der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania, hat gezeigt, dass die Immuntherapie mit gezielten Antikörper können die Entwicklung zu blockieren und der PD verbreiten Pathologie im Gehirn. Durch Abfangen des verzerrten und fehlgefaltetem alpha- Synuclein ( α - syn) Proteine, die ein und breiten sich in Neuronen , wodurch Aggregate , verhindert die Forscher die Entwicklung der Pathologie und umgekehrt auch einige der Wirkungen von bereits bestehenden Krankheit . Die α -syn Klumpen , die so genannte Lewy-Körperchen , schließlich töten betroffenen Neuronen, die klinischen PD führt . Ihre Arbeit erscheint in dieser Woche in Cell Reports .

Frühere Studien durch leitende Autor Virginia M.Y. Lee , PhD, und ihre Kollegen an Penns Zentrum für Neurodegenerative Disease Research ( CNDR ) hatte einen Roman Pathologie der PD , in denen fehlgefaltete α -syn Fibrillen initiieren und propagieren Lewy-Körper über Zell-zu -Zell- Übertragung gezeigt . Dies wurde unter Verwendung synthetisch erzeugt α -syn -Fibrillen , die sie zu beobachten, wie der Parkinson- Pathologie entwickelt und in einer Maus und in den Neuronen in einer Schale ausgebreitet erlaubt bewerkstelligt . Die vorliegende Studie ist ein Proof-of- Konzept, wie diese Modelle können verwendet werden, um neue Therapien zu entwickeln PD werden.

"Sobald wir diese Modelle erstellt , das erste, was in den Sinn kam ist die Immuntherapie ", sagt Lee , CNDR Direktor und Professor für Pathologie und Labormedizin . "Wenn man Antikörper, die aufhören würde die Ausbreitung zu entwickeln , haben Sie einen Weg, um zumindest zu verzögern das Fortschreiten der PD . " Die aktuelle Arbeit , erklärt sie , verwendet Antikörper, die erzeugt wurden, und bei CNDR gekennzeichnet zuvor , um zu sehen , wenn sie die Pathologie sowohl in Zellkultur und im Tiermodell reduzieren würde.


Dies ist eine mit Lewy-Körperchen (braun Aufnahme ) aus dem Gehirn eines Parkinson-Krankheit Patienten.
Bildnachweis: Kelvin Luk , PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

Lees Team konzentrierte sich auf Anti- α -syn monoklonale Antikörper ( MAbs ) . " In Tiermodellen " Lee erklärt: " Die Frage, die wir stellen wollen , können wir reduzieren die Pathologie und auch Rettungszellverlust, um die Verhaltensdefizite zu verbessern? "

Mit ihrer bereits etablierten sporadischen PD Mausmodell , führten die Forscher sowohl Präventions- und Interventions präklinischen Studien . Für Präventionsstudien , injiziert sie Maus α -syn synthetischen vorgeformte Fibrillen in Wildtyp , normalen Mäusen als Kontrolle , und dann sofort die Mäuse mit Syn303 , eines der verwendeten MAbs (oder IgG, eine andere Art von gemeinsamen Antikörper für behandelten die Kontrollmäuse ) .

Die Kontrollgruppe ohne MAb Verwaltung zeigte PD Pathologie in mehreren Hirnarealen im Laufe der Zeit , während die mit Syn303 behandelten Mäuse zeigten deutlich in den gleichen Bereichen reduziert Pathologie. Für Interventionsstudien , behandelt sie PD -Mäusen mit Syn303 mehrere Tage nach der Fibrillen- Injektionen bei der Lewy-Körperchen waren bereits vorhanden . Sie fanden heraus, dass das Fortschreiten der Pathologie wurde deutlich in den Syn303 behandelten Mäusen gegenüber Mäusen, die nicht erhalten Syn303 reduziert.

" Es gibt jedoch einige Einschränkungen auf Experimente mit lebenden Mäusen da es schwierig ist , den Mechanismus so funktioniert direkt zu untersuchen"

Lee sagt . " Um dies zu erreichen , gingen wir zurück in die Zellkulturmodell zu fragen , ob der Antikörper verhindert grundsätzlich die Aufnahme von fehlgefalteten α -syn . " Die Zellkultur- Experimente zeigten, dass MAbs verhindert die Aufnahme von fehlgefalteten α - syn Fibrillen durch Neuronen und stark reduziert die Rekrutierung von natürlichen α -syn in neue Lewy-Körperchen- Aggregate.

Nächste Schritte für das Team wird sein, die immuntherapeutischen Ansatz zu verfeinern. "Wir müssen besser Antikörper, die eine hohe Affinität für Pathologie und nicht das normale Protein haben machen", sagt Lee .

Modelle des Teams eröffnen auch neue Möglichkeiten für die Untersuchung und Behandlung von PD . "Das System ist wirklich ermöglicht es uns, neue Angriffspunkte für die Behandlung von PD zu identifizieren ", sagt Lee . " Die Zellmodell könnte eine Plattform für kleine molekulare Medikamente, die Pathologie hemmen würde zu suchen. "

Ihr Ansatz könnte auch dienen als eine Grundlage für genetisch basierte Studien , spezifische Gene in PD Pathologie beteiligt sind.

"Hoffentlich mehr Menschen das Modell nutzen, um neue Ziele oder Bildschirm für die Behandlung von PD zu suchen. Das wäre großartig ", resümiert Lee .