Rolle bei der Unterdrückung Pankreastumoren gespielt von Protein Complex

Ein bekannter Proteinkomplex zur Steuerung , wie die DNA geäußerten Meinungen spielt einen bisher unbekannten Rolle bei der Verhinderung Bauchspeicheldrüsenkrebs, nach Ansicht der Forscher an der Stanford University School of Medicine .

Technologische Fortschritte in der Art, können die Forscher normale Vergleichen und Tumor DNA zeigte, dass das Gen für wenigstens einen Untereinheit der mehreren Untereinheiten, SWI / SNF -Proteinkomplex wurde entweder deletiert , mutiert oder in etwa ein Drittel der 70 menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen , die Stanford-Team sucht neu angeordnet . Darüber hinaus fanden die Forscher heraus , dass die Wiederherstellung der Expression von einem der fehlenden Gene verlangsamt das Wachstum von Pankreaskrebszellenim Labor und ließ sie geben eine Verhaftung Staat namens Seneszenz .

" Das ist wirklich starke genetische Beweise dafür, dass dieser Komplex spielt eine Rolle bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ", sagte Associate Professor für Pathologie Jonathan Pollack , MD, PhD , "und es deutet darauf hin, der Einfluss der SWI / SNF -Komplex ist auf Augenhöhe mit der anderer gut -known Tumorsuppressoren wie p53 . "

Pollack ist der leitende Autor der Forschung, die in der im Internet veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Sciences .Doktorand Hunter Shain ist der erste Autor .

Der Tumor -unterdrückenden Rolle des SWI / SNF -Komplex hatte zuvor nicht entdeckt, weil die Sperr Veränderungen wurden bei den fünf von der hauseigenen Proteinuntereinheiten verteilen. In anderen Worten könnte Pankreaskarzinom einer Person , die eine Mutation oder Deletion in einer Protein-Untereinheit hat, eine andere ist , zu einer Änderung in einer anderen Untereinheit aufweisen. Einzeln betrachtet , tritt jede Variation relativ selten .

Shain und Pollack verwendet eine Technik namens Array Comparative Genomic Hybridization , CGH oder , zu Orten im Genom , die zwischen normalen und kanzerösen Bauchspeicheldrüsen Epithelzellen unterschied genau zu bestimmen. Das Verfahren beruht auf der Fähigkeit von einzelsträngiger DNA zu suchen und zu seinem Spiegelbild zu binden. Durch den Vergleich der relativen Mengen von Tumor- und normale DNA , die zu einer Gruppe von Referenz-Sequenzen zu binden, können die Forscher zeigen, ob die Krebszellen enthält, Amplifikationen oder Deletionen von genetischem Material in spezifische Regionen auf dem Genom . Diese Kopienzahl Veränderungen treten häufig in den Genen oder Regionen bei der Regulierung unkontrolliertes Zellwachstum wichtig.

Die Forscher untersuchten über 70 verschiedene Bauchspeicheldrüsenkrebs , darunter Exemplare von ihren Co-Autoren im Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center an der Johns Hopkins University School of Medicine zur Verfügung gestellt. Achtundvierzig der Krebserkrankungen wurden Einzelproben von menschlichen Patienten , die entlockt wurde, um in immundefizienten Mäusen wachsen ; 22 war als im Labor gezüchteten Krebszelllinien beibehalten. Shain verwendet hochdichte Arrays von DNA- Sequenzen für die CGH , die ihm erlaubt, verstärkt oder gelöscht Regionen mit einer wesentlich höheren Auflösung zu identifizieren als bisher möglich - Verengung der Bereiche von Interesse , um nur ein paar tausend Nukleotiden anstatt größere DNA-Abschnitte .

Als die Forscher untersuchten die Ergebnisse der Array-CGH -Analyse , fanden sie viele Gene bekannt, bei Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt sein , und auch einige neue Kandidaten. Insbesondere stellten sie fest , dass die Gene für die einzelnen Untereinheiten des SWI / SNF -Komplexes wurden in etwa 5 bis 10 Prozent der Krebsproben verändert - eine interessante Feststellung , aber nicht weit verbreitet genug, um weitere sofortige Untersuchung unter normalen Umständen zu entfachen. Jedoch, wenn gemeinsam betrachtet , Shain und Pollack erkannt, dass mehr als ein Drittel der Krebsproben enthielt eine Deletion, Mutation oder Umlagerung des Gens für mindestens eine der fünf Untereinheiten .

"Unser Ziel war es, neue Gene in Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt sind ", sagte Pollack . " Die Entdeckung, dass SWI / SNF eine Rolle spielt, war aufregend, weil wir nie herausgefunden haben, auf andere Weise. Es ist wirklich überprüft die Verwendung von genomweiten Analyse . "

Die Forscher experimentierten mit künstlich erhöht , die Expression des Gens, das für eine der Untereinheiten in der Krebszellen , in denen es gelöscht wurde . Sie fanden heraus , dass , im Labor , diese Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen entwickelt, um erneut zum Ausdruck bringen das fehlende Protein verlangsamt ihr Wachstum und fing sogar an, altern , oder geben Sie einen permanent arretierten Zustand , anstatt Division unkontrolliert .

Die Beteiligung von SWI / SNF bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist aufgrund seiner globalen Effekt auf die Genexpression sowohl spannend und herausfordernd . DNA wird in der Regel eng um Bündel von Protein namens Histone verpackt , und die Kombination von DNA und Proteinen wird als Chromatin . SWI / SNF arbeitet durch Neupositionierung Histone auf DNA sie für Transkriptionsfaktoren, die DNA als Vorlage für die Synthese von RNA , die fortfährt, als eine Matrize für die Proteine ​​, die Arbeit der Zelle tun dienen regeln verfügbar zu machen.

"Wir werden immer mehr und mehr bewusst, dass Chromatinmodifizierung und Umbau spielen eine wichtige Rolle in der Krebstherapie ", sagte Pollack und wies darauf hin , dass mehrere andere neuere Studien haben auch auf Proteine ​​steuern die Architektur des Genoms auf Null gesetzt. "Wir möchten jetzt lernen, ist speziell, wie verändern diese besondere Komplex betrifft Tumorprogression . Die Hauptwirkung ist wahrscheinlich durch Veränderungen in der Expression von Genen sein."

Die Forscher arbeiten nun daran , genau zu ermitteln , welche Gene sind wichtig, um das Wachstum von menschlichen Zellen der Bauchspeicheldrüse durch die künstliche Überexpression oder die Blockierung der Expression von Genen für verschiedene SWI / SNF -Untereinheiten kodierenden fahren .