Genetische Mutation, die Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert Trigger

Wissenschaftler an der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben eine sich selbst erhaltende "Schleife" der molekularen Aktivität identifiziert , dass Kraftstoffe Bauchspeicheldrüsenkrebs durch die Verknüpfung von zwei Signatur Merkmale der Krankheit - Kras , einem Gen, das als molekulare Ein- und Ausschalter dient , aber wird für den steckengebliebenen "Ein" -Position , wenn sie mutiert und NF -kB , einem Proteinkomplex, der Aktivierung von Genen steuert . Darüber hinaus identifizierte das Team eine neue potenzielle Wirkstoff Ziel , diesen Prozess zu blockieren.

Überaktive NF-kB Brennstoffe , die Krankheit durch das Auslösen Gene , die das Wachstum neuer Blutgefäße zu fördern, Entzündung Und Satz programmierten Zelltod.

Die Studie, die durch Zuschüsse aus dem National Cancer Institute , einschließlich MD Anderson Cancer Center Core-Unterstützung Zuschuss finanziert wird, ist in der Fachzeitschrift Cancer Cell.

Paul Chiao , Ph.D., Professor in MD Anderson Abteilung für Molekulare und Zelluläre Onkologie und leitende Autor der Studie, erklärt :



" Kras wird in 80 bis 95 Prozent der pankreatischen duktalen Adenokarzinom mutiert , und ist die häufigste Mutation unter allen Krebsarten. "


Jedes Jahr werden in den USA, sind rund 42.000 Personen mit duktalen Adenokarzinom des Pankreas diagnostiziert. Seit Jahrzehnten ist die 5-Jahres -Überlebensrate war 3.1 % und mediane Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt 6 Monate , obgleich Schätzungen abweichen.

Interleukin- 1α ist eine neue potenzielle Wirkstoffziel

Chiao erklärt :



" Es gab viele Versuche, mutiert Kras hemmen , aber es ist ein schwer zu erreichendes Ziel, das bisher Behandlung widersetzt . Wenn wir nicht treffen können Kras , können wir vielleicht eine seiner nachgeschalteten Zielgene . Diese Forschung werden einige dieser Gene und schlägt vor, dass Interleukin- 1apha (IL- 1α ) ist ein mögliches therapeutisches Ziel . "


Das Team identifizierte , dass IL- 1α spielt eine wichtige Rolle in einer sich selbst erhaltenden Teufelskreis :

Mutierte Kras eine Kettenreaktion auslösen , die IL- 1α -Expression , was wiederum löst NF -kB durch die Proteinkinase IKK2 / β , der Blöcke der Inhibitor der NF-KB aktiviert wird. In den Zellkern , NF -KB kontrolliert Gentranskription und reguliert zahlreiche entzündungsfördernden Genen , einschließlich IL- 1α . Zusammen mit einem Protein namens p62 , IL- 1α löst NF-kB , die wiederum Zyklen zurück , um die Schleife durch das Auslösen ihrer Aktivatoren zu verewigen.

Chiao , der drei Zuschüsse aus dem National Cancer Institute hat Bauchspeicheldrüsenkrebs Forschung , sagte:



"Es ist ein Teufelskreis. Wir studieren Signalübertragungswege, um zu versuchen , um herauszufinden, warum es so eine schlechte Krankheit und einen Schwachpunkt für eine zielgerichtete Therapie zu finden. "


Die Forscher schließen :



"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Antriebsmaschine für krebsbedingte Entzündungsreaktion und die Entwicklung von Pankreas intraepitheliale Neoplasie ( Krebsvorstufen ) und duktalen Adenokarzinom des Pankreas verantwortlich ist die Mutante Kras initiierte konstitutive Aktivierung von NF-kB .

Dieses Verfahren erzeugt eine pro- Tumor-Mikroumgebung durch die Förderung der Bildung neuer Blutgefäße , Entzündung und Gewebereparatur vergleichbaren Bedingungen in geerbt gefunden Pankreatitis , Bauchspeicheldrüsenentzündung , die zur Entwicklung von Krebs assoziiert ist. "

Kras Mutation , IL- 1α , NF-kB korreliert und mit schlechten Überlebensrate verbunden

In einer Reihe von Experimenten untersuchte das Team Maus und menschlichen Tumoren und Mauslinien mit mutiertem Kras Ausdruck in ihren Bauchspeicheldrüsen und gefunden:
• Damit die Kras - mutierten Mäusen zu präkanzerösen Legionen oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, Aktive IKK2 / β zu entwickeln - der Aktivator von NF-kappaB - erforderlich war .
• Löschen von IKK2 / Beta unterbrochen Kras -stimulierte Entzündungen und Zellproliferation, das anzeigt, dass eine chronische Entzündung spielt eine wichtige Rolle bei der Förderung der Entwicklung Bauchspeicheldrüsenkrebs .
• In Kras - muated Mäusen Mikroarray Profile der Genexpression gezeigt, dass zahlreiche NF -kB reguliert Entzündungsgenen in hohe und aktive IKK2 / β vorhanden ist, aber nur auf einem niedrigeren Niveau in Mäusen mit IKK2 gefunden wurden / β ausgeschlagen .
• Genau wie die Kras - mutierten Mäusen , fanden sie eine hohe Expression der gleichen Gene in der menschlichen entzündlichen Pankreastumoren . Hohe Expression dieser Gene wurde auf positive Lymphknotenstatus verbunden , spät Tumor Bühne , mit hohem Risiko und schlechten Überlebensraten .
• Expression mehrerer Gene durch NF-kB gesteuert Fortschritte von einem niedrigen Niveau im normalen Pankreas zu höheren Ebenen in Präkanzerosen und Tumoren, einschließlich IL- α .
• Obwohl IL- 1α war bekannt, dass sowohl ein Ziel und ein Induktor von NF-kB ist, hatte seinen Ausdruck nie mutiert Kras in Verbindung gebracht. Die Forscher entdeckten , dass nachgeschaltete Ziele Kras , einschließlich IL- 1α , werden unterbrochen, wenn IKK2 / β inaktiviert .
• Die Überexpression von IL- 1α , Kras Mutation und NF-kappaB wurde festgestellt, korreliert und zu schlechten Überlebens verknüpft werden.
• IL -1a und p62 Sustain die weitere Aktivierung des NF -kB und sein Gen Transkriptionsaktivität .
Co-Autoren mit Chiao sind Jianhua Ling , Ph.D., Rulying Zhao, MD, Ph.D., Qianghua Xia , Ph.D., Zhe Chang , Ph.D., und Mien - Chie Hung , Ph.D. , von MD Anderson Abteilung für Molekulare und Zelluläre Onkologie; Ya'an Kang, MD, Ph.D., und Jason Fleming , MD, von MD Anderson Abteilung für Chirurgische Onkologie ; Huamin Wang, MD, Ph.D., und Liu Jinsong , MD, Ph.D., von MD Anderson Abteilung für Pathologie; Dung - Fang Lee , Ph.D., und Ihor Lemischka , Ph.D., von der Black Family Stammzellinstitutdes Mount Sinai School of Medicine ; Jin Li , Ph.D., des Zentrums für Angewandte Genomik von der Kinderklinik in Philadelphia ; und Bailu Peng , Ph.D. der Guangdong Entomologischen Institut , Guangdong, China .

Geschrieben von Grace Rattue