Mutierte Kras Spins A Molecular -Schleife mit Bauchspeicheldrüsenkrebs startet

Wissenschaftler haben zwei Signaturcharakteristikenvon Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden , Identifizierung eines sich selbst erhaltende " Teufelskreis " der molekularen Aktivität und ein neues potenzielles Ziel für Medikamente zu einem der tödlichsten Formen von Krebs zu behandeln.

Die Forschung, die in der Fachzeitschrift berichtet Cancer Cellund von den Wissenschaftlern an der University of Texas MD Anderson Cancer Center führte , verbunden , die molekularen Punkte zwischen :
• Mutierte Versionen von Kras , einem Gen, das als Molekular -Aus-Schalter wirkt , sondern wird in der Position "Ein" fest , wenn mutiert.
• Erhöhte Aktivität einer Proteinkomplex genannt NF -B , die Aktivierung von Genen steuert .
" Kras wird in 80 bis 95 Prozent der Pankreasgang Adenokarzinome mutiert ist, und ist die häufigste Mutation bei allen Krebsarten ", sagt Senior-Autor Paul Chiao , Ph.D., Professor in MD Anderson Abteilung für Molekulare und Zelluläre Onkologie .

Über 42.000 neue Fälle von duktalen Adenokarzinom des Pankreas sind in den Vereinigten Staaten jedes Jahr diagnostiziert. Schätzungen schwanken , aber die 5-Jahres- Überlebensrate ist seit Jahrzehnten und mediane Überlebenszeit war 1 bis 3 Prozent nach der Diagnose beträgt sechs Monate , die Forscher beachten .

Interleukin- 1α ist eine neue potenzielle Wirkstoffziel

" Es gab viele Versuche, mutiert Kras hemmen , aber es ist ein schwer zu erreichendes Ziel, das bisher Behandlung widersetzt ", sagte Chiao . " Wenn wir nicht treffen können Kras , vielleicht können wir eine seiner nachgeschalteten Zielgene . Diese Forschung werden einige dieser Gene und schlägt vor, dass Interleukin- 1apha (IL- 1α ) ist ein mögliches therapeutisches Ziel . "

Chiao und Kollegen identifiziert IL- 1α als entscheidender Akteur in einem Feed-Forward- Schleife , dass :
• Beginnt mit Mutation aktiviert Kras Auslösung einer Kettenreaktion, die IL- 1α -Expression induziert ;
• Dies wiederum aktiviert NF-kB über die Proteinkinase IKK2 / β , die Blöcke der Inhibitor von NF-kB .
• Im Zellkern , überwacht NF -kB -Gentranskription und reguliert eine Reihe von entzündungsfördernden Genen , einschließlich IL- 1α .
• IL- 1α und ein weiteres Protein namens p62 aktivieren NF-kappaB , der wiederum Zyklen zurück , um die Schleife durch die Aktivierung ihrer Aktivatoren zu verewigen.
"Es ist ein Teufelskreis ", sagte Chiao . Die überaktiven NF-kB Brennstoffe Bauchspeicheldrüsenkrebs durch Aktivierung von Genen , die Förderung Entzündung , Das Wachstum neuer Blutgefäße und Satz programmierten Zelltod.

Chiao hat drei Forschungsstipendien von der National Cancer Institute an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu studieren. " Wir untersuchen Signalübertragungswege, um zu versuchen , um herauszufinden, warum es so eine schlechte Krankheit und einen Schwachpunkt für eine zielgerichtete Therapie zu finden ", sagte er .

in der Cancer CellPapier, schließen die Autoren : "Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Antriebsmaschine für krebsbedingte Entzündungsreaktion und die Entwicklung von Pankreas intraepitheliale Neoplasie ( Krebsvorstufen ) und duktalen Adenokarzinom des Pankreas verantwortlich ist die mutierten Kras initiierte konstitutive Aktivierung von NF-kappaB . "

Dieser Prozess, der sie weiter angemerkt , erzeugt eine pro- Tumor-Mikroumgebung durch die Förderung der Entzündung, Schaffung neuer Blutgefäße und die Reparatur von Gewebe , die ähnlich wie in Bedingungen geerbt gefunden ist Pankreatitis , Bauchspeicheldrüsenentzündung , die auf die Entwicklung von Krebs in Verbindung gebracht wird .

Kras Mutation , IL- 1α , NF-kB zusammen mit schlechten Überlebens

Das Team analysierte Maus und menschlichen Tumoren und Mausstämme mit in ihren Bauchspeicheldrüsen mutiert Kras ausgedrückt. In einer Reihe von Experimenten fanden sie :
• Aktive IKK2 / beta - der Aktivator von NF-kappaB - wurde für die erforderlichen Kras - mutierten Mäusen, die entweder Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Präkanzerose Legionen zu entwickeln.
• Deletion von IKK2 / Beta unterbrochen Kras -stimulierte Entzündung und Zellproliferation , was darauf hindeutet , dass eine chronische Entzündung ist ein Schlüsselfaktor bei der Förderung von Bauchspeicheldrüsenkrebsentwicklung.
• Microarray- Profile der Genexpression gezeigt, dass mehrere NF -kB -regulierten Entzündungsgenen in hohen Konzentrationen in Mäusen, die mit mutierten Kras und aktive IKK2 / beta vorliegenden sondern nur auf einem niedrigeren Niveau in Mäusen mit IKK2 gefunden wurden / beta ausgeknockt .
• In der menschlichen Pankreastumoren wurden hohe Expression von den gleichen entzündlichen Gene in den mutierten Mäusen Kras mit positiven Lymphknoten-Status , mit hohem Risiko , später verbunden Tumor Bühne und schlechten Überlebensraten .
• Expression mehrerer Gene durch NF-kappaB reguliert Fortschritte von einem niedrigen Niveau im normalen Pankreas zu höheren Ebenen in Präkanzerosen und Tumoren, einschließlich IL- α .
• IL- 1α war bekannt, sowohl ein Ziel und ein Induktor von NF- & kgr; B , aber seine Expression nicht vorher zu mutierenden Kras angeschlossen. Das Team fand heraus , dass nachgeschaltete Ziele Kras , einschließlich IL- 1α , werden unterbrochen, wenn IKK2 / β inaktiviert .
• Analyse von 14 menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebstumorprobenzeigte, daß die Überexpression von IL- 1α , das Vorhandensein von Kras -Mutation und die Aktivierung von NF-KB korreliert und mit schlechter Prognose verbunden.
• Weiterhin die Aktivierung von NF- & kgr; B und sein Gen Transkriptionsaktivität von IL- 1α und p62 aufrechterhalten .