Nachrichten aus dem Journal of Clinical Investigation : 9. April 2012

ONCOLOGYHarnessing die Macht der Angiogenese-Inhibitoren

Die Entwicklung neuer Blutgefäße, Angiogenese , ist für Prozesse wie der Wundheilung , wird aber von Tumoren genutzt werden, um ein robusteres Wachstum ermöglichen . Therapeutika Tumor Angiogenese sind seit langem als einer der vielversprechendsten Strategien zur Begrenzung Nährstoffversorgung eines Tumors und schließlich schrumpft es angekündigt worden . Allerdings haben einige letzten präklinischen Studien nachgewiesen , dass die Blockierung der Angiogenese in Tumoren tatsächlich Invasion und Metastasierung zu verbessern. Wie Tumorzellen sich hypoxische werden Signalwege aktiviert , die eine verstärkte Malignität. Ferner kann die mangelnde Blutversorgung Chemotherapeutika vom Erreichen des Tumors zu halten , während eine hypoxische Umgebung verringert die Wirksamkeit der Strahlentherapie.

Eine aktuelle Studie im Amts Journal of Clinical Investigationzeigt, dass die Normalisierung der Gefäßversorgung des Tumors blockiert die pro- metastasiertem und pro- invasiven Wirkung von Angiogenese-Inhibitoren . Mit Mäusen, die spontane neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse oder Zervixkarzinomen entwickeln , Dr. Enrico Giraudo und Kollegen an der Universität Turin in Turin, Italien verwaltet das Protein Semaphorin A3, ein endogener Angiogenese-Hemmer , allein oder in Kombination mit der Rezeptor-Tyrosin- Kinase-Inhibitor Sunitinib oder die VEGF -Hemmer DC101 . Mäuse, die mit Semaphorin A3 behandelt wurden, hatten kleinere, stark mit Sauerstoff Tumoren, die deutlich weniger invasive und metastatische waren . Molekulare Analysen zeigten Semaphorin A3 blockiert Aktivierung der Hypoxie -aktivierten Signalwege, die Krebszellen zu umgehen lassen Chemotherapie . Diese Ergebnisse zeigen, dass vaskuläre Normalisierung vermeidet die gefährlichen Nebenwirkungen von Angiogenese-Inhibitoren und verbessert ihre Anti- Tumor-Wirkung .

TITEL: Semaphorin 3A windet Krebs Hypoxie und metastatischen Verbreitung von Anti-Angiogenese- Therapie bei Mäusen induziert

ONCOLOGYCancer verursachende Gene zusammenarbeiten, um Tumoren zu initiieren

Krebs wird nicht durch eine einzige Mutation , sondern ist das Ergebnis von mehreren Genveränderungen , die letztendlich Zellen zu transformieren und bewirkt bösartigen Wachstums . Erhöhte Spiegel von Genen, die das Tumorwachstum , wie Onkogene bekannt fördern, haben zuvor gezeigt, dass eine Reihe von " Zusammenantwortgenen, die synergistisch zur Entwicklung von Krebs beitragen regulieren. , Ob Co-Regulierung von mehreren Krebsgene ist eine verallgemeinerte Schritt in dem Prozess der Entwicklung von Krebs ist jedoch unbekannt . Dr. Sarki Abdulkadir und seine Kollegen an der Vanderbilt University untersuchten die genomweite Bindungsstellen für eine Prostata Tumor-Suppressor- Protein als Nkx3.1 bekannt. Sie fanden eine neuartige Interaktion zwischen Nkx3.1 und Onkoproteins Myc . Sie fanden eine signifikante Überlappung in Genen direkt sowohl Nkx3.1 und Myc relevant Prostatatumorgenesereguliert. Deletion von Nkx3.1 aus Maus Prostata ergab Epithelhyperplasie während Prostata - spezifische Expression von Myc verursachten leichte Pathologie. Deletion von Nkx3.1 und Myc -Expression zusammen in Maus Prostata führte jedoch Entwicklung multifokaler mikroinvasiven Krebs. Sie schlagen vor, eine Fehlregulation mehrerer Nkx3.1 / Myc Zielgene tragen zu dieser krebsbildendePhänotyp und ein Modell vorgeschlagen , wodurch eine Erhöhung der Myc / NKX3.1 Verhältnis verursachen Progression der malignen Transformation . Ihre Studie liefert neue Erkenntnisse für die Zusammenarbeit zwischen Myc und Nkx3.1 in Prostatakarzinogenese und bietet eine mechanistische Grundlage für Onkogen und Tumorsuppressor-Gen Zusammenarbeit .

TITEL: Nkx3.1 und Myc crossregulate gemeinsamen Zielgene in Maus und Mensch Prostatatumorgenese

Auch in dieser Ausgabe ...

NEPHROLOGYMechanism und Vorbeugung von akutem Nierenversagen aus Guss Nephropathie in einem Nagetiermodell

Eine häufige Komplikation von Nieren Multiples Myelom ist " Myelom Niere " oder Guss Nephropathie . Diese Läsion wird direkt zur Herstellung von monoklonalen Immunglobulin freien leichten Ketten (FLC ), die mit Tamm - Horsfall -Glycoprotein (THP ) in das Lumen des distalen Nephron - Präzipitat co bezogen . In der vorliegenden Serie von Studien , die Analyse der Bindungswechselwirkung zwischen FLC und THP gezeigt, dass die Sekundärstruktur und Hauptaminosäureresteauf der komplementaritätsbestimmenden Region 3 ( CDR3) von FLC wurden kritisch wichtige Determinanten der molekularen Wechselwirkung mit THP . die Ergebnisse erlaubten die Entwicklung einer cyclisierte Konkurrent Peptid ( AHX - CLSADSSGSYLYVCKK ), die starke inhibitorische Fähigkeit der Bindung von FLC THP in vitro gezeigt . Wenn in einem Nagetiermodell von Guss Nephropathie diente diese cyclisierten Peptidkonstruktals wirksamer Inhibitor der intraluminalen Gussbildung und verhindert das Funktions Manifestationen der akuten Nierenschädigung in vivo. Diese Experimente bereitgestellt Proof of Concept , dass intraluminale Gussbildungin der Pathogenese der akuten Nierenschädigung aus Guss Nephropathie integral beteiligt war . Des Weiteren unterstützt die Daten eine klinisch relevante und neuartige Ansatz für das Management von Nierenversagen bei der Einstellung des multiplen Myeloms .

TITEL : Mechanismus und Vorbeugung von akutem Nierenversagen aus Guss Nephropathie in einem Nagetiermodell

BEGLEIT COMMENTARYTITLE : Die Behandlung von Myelom- Guss Nephropathie ohne Behandlung von Myelom

NEPHROLOGYDevelopment und Vorbeugung von akutem Nierenversagen

Es dauerte eine lange Zeit für Ärzte zu erkennen, Bence-Jones- Protein war nephrotoxischen . Eine der ersten mit multiplem Myelom beschriebenen Patienten hatten massiven Proteinurie ohne Nierenschäden . Erst Tamm Horsfall Protein ( THP) wurde in den Besetzungen , dass dieses Rätsel vollständig beantwortet wurde entdeckt. Mit dem Wissen , wurde eine cyclisierte Wettbewerber Protein in der Lage zu verhindern, die gemeinsame Fällung von freien leichten Ketten und THP synthetisiert. Die Entdeckung stellt eine neue Strategie zur Behandlung von Guss Nephropathie .

KOMMENTAR TITEL: Die Behandlung von Myelom- Guss Nephropathie ohne Behandlung des Myeloms

Begleitforschung artikel : Mechanismus und Vorbeugung von akutem Nierenversagen aus Guss Nephropathie in einem Nagetiermodell

HEPATOLOGYLiver LXRalpha Ausdruck ist von entscheidender Bedeutung für den ganzen Körper Cholesterin -Homöostase und den reversen Cholesterin- Transport in der Maus

Leber -X-Rezeptoren ( LXRalpha und LXRbeta ) sind wichtige Regulatoren Cholesterin und Lipid -Stoffwechsel und ihre Aktivierung ist gezeigt worden, kardiovaskuläre Erkrankung zu hemmen und zu reduzieren Atherosklerose in Tiermodellen . Diese frühere Studien haben Interesse an der therapeutischen Potentials von kleinen Molekülen gezielt LXRs stimuliert ; Allerdings hat die Feststellung, dass Agonisten auch Leber Lipogenese zu fördern, um die Idee, dass hepatische LXR Aktivität unerwünscht ist aus therapeutischer Sicht geführt. In diesem Bericht verwendeten wir Gen-Targeting , um die erste bedingte LXR Knockout durch selektives Löschen LXRalpha in Hepatozyten erstellen. Leberspezifische Löschung von LXRalpha wesentlich verringert Reverse Cholesterintransport , Cholesterin Abbau und die Ausscheidung und enthüllt die wesentliche Bedeutung von Leber LXRalpha für den ganzen Körper Cholesterinhomöostase . Zusätzlich wird in einem pro- atherogenen Hintergrund leberspezifische Löschung von LXRalpha deutlich erhöht Atherosklerose , Aufdeckung eine wichtige Funktion für Leber LXR Aktivität bei der Begrenzung Herzkreislauferkrankungen . Trotzdem noch ausgelöst synthetischen LXR -Agonisten antiatherogene Aktivität in Abwesenheit von Leber LXRalpha anzeigt, daß die Fähigkeit von Agonisten an kardiovaskulären Erkrankungen mindert eine Zunahme des Cholesterinausscheidung nicht erforderlich. Außerdem sind diese Beobachtungen nahe, dass therapeutische Strategien , die die Leber zu umgehen oder die Aktivierung von hepatischen LXRs einschränken soll noch vorteilhaft für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.

TITEL: Liver LXRalpha Ausdruck ist von entscheidender Bedeutung für den ganzen Körper Cholesterin -Homöostase und den reversen Cholesterin- Transport in der Maus

ONCOLOGYCooperation zwischen der Rb -Weg und Arf in murinen Retinoblastom Unterdrückung

Die Kinderkrebs Retinoblastom hat einen Paradigmen für Tumor-Suppressor- Gen-Funktion serviert. Retinoblastom durch RB -Gen-Mutationen ausgelöst , aber die anschließende Zusammenarbeit Mutationsereignisse , die zu Tumorentstehung sind schlecht aus. Wir untersuchten genomischen Veränderungen über RB Mutation im Retinoblastom mit Humanproben und Mausmodellen. Array - CGH- Studien zeigten CDKN2A Löschungen (einschließlich Arf und p16Ink4a ) sowohl in humanen und murinen Retinoblastom . Durch Mäuse genetischen Analysen haben wir festgestellt , dass der kritische Arf Tumorsuppressorgens in der Region des Löschens . Inaktivierung eines Allels von Arf arbeitete mit Rb und p107 Verlust schnell beschleunigen Retinoblastom, mit häufigen Verlust der Heterozygotie ( LOH ) am Arf Locus. Arf wurde berichtet, dass p53 - unabhängigen Tumorsuppressor Rollen in anderen Systemen aufweisen . Jedoch zeigten unsere Ergebnisse keine additive Wirkung von p53 und ARF Co- Inaktivierung bei der Förderung Retinoblastom . Darüber hinaus p53 Inaktivierung vollständig eliminiert jede Auswahl für Arf LOH . Unsere Daten zeigen, wichtige Erkenntnisse über die p53-Signalweg in Retinoblastom und zeigen, dass Arf ist ein wichtiger Mitarbeiter von Rb in Retinoblastom Unterdrückung .

TITEL: Die Zusammenarbeit zwischen Rb und Arf bei der Unterdrückung der Maus Retinoblastom

ONCOLOGYComparing menschlichen Pankreas- Zell secretomes durch in vitro Aptamerselektion identifiziert Cyclophilin B als Kandidat Bauchspeicheldrüsenkrebs Biomarker

Um zwischen den secretomes von Bauchspeicheldrüsenkrebs und nicht- Krebszellen zu unterscheiden, entwickelten wir ein in vitro- positive / negative Selektionsstrategie , um RNA-Liganden (Aptamere ) , die strukturellen Unterschiede zwischen diesen Proteome erkennen kann identifizieren. Mit Hilfe dieser molekularen Ansatz Anerkennung identifizierten wir ein Aptamer ( M9-5 ) , die zwischen den Seren von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und gesunden Probanden mit höheren Sensitivität und Spezifität als die besten bestehenden Serum Biomarker für Bauchspeicheldrüsenkrebs diskriminiert . Wir verwendeten biochemischen Reinigungsmethoden und die massenspektrometrische Analyse , um die M9-5 Ziel Cyclophilin B ( CYPB ) zu identifizieren. Was die reine Bioinformatik - basierte Ansätze gegenüber, gleichzeitig diese molekularen Erkennung basiertes Strategie CYPB als Serum Biomarker identifiziert und generiert ein neues Reagenz , um sie in Körperflüssigkeiten zu erkennen. Dieses Aptamer hat das Potenzial, als Instrument zur Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs dienen . Außerdem sollte diese Vorgehens verallgemeinerbar und komplementär zu herkömmlichen Ansätzen, die Expressionsniveaus anstatt strukturelle Unterschiede zwischen den Proben zu konzentrieren.

TITEL: Vergleicht menschlichen Pankreas- Zell secretomes durch in vitro Aptamerselektion identifiziert Cyclophilin B als Kandidat Bauchspeicheldrüsenkrebs Biomarker