Forscher, die Stoffwechsel Gene Ziele für Bauchspeicheldrüsenkrebs Behandlung

Eine genetische Mutation, die die Einleitung von Bauchspeicheldrüsenkrebs treibt manipuliert auch Stoffwechselwege , die Unterstützung Tumor in der Zeitschrift Wachstum und die Progression , berichten Wissenschaftler Cell.

Diese neu entdeckte Rolle für die Kras Onkogen eröffnet eine neue Kategorie der potenzielle Ziele für Unterbindung der einfluss Mutation, die sich als schwierig erwiesen hat , um direkt angreifen , sagte Studie Co-Lead Autor Haoqiang Ying , Ph.D., Dozent in der University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Genomic Medicine.

Duktalen Adenokarzinom des Pankreas hat einen Fünf-Jahres- Überlebensrate von rund 5 Prozent . Das National Cancer Institute schätzt, 43.920 neue Fälle im Jahr 2012 und 37.390 Patienten diagnostiziert wird an der Krankheit sterben werden.

"Unsere Forschung liefert einen zusätzlichen Stoffwechsel Winkel zur Suche nach therapeutischer Ziele ", sagte Ying . " Die hoch koordiniert Regulierung von anabolen Glukosestoffwechsel durch das Onkogen Kras auch die Notwendigkeit einer Kombination Strategien , um diese Pfade Ziel zu entwickeln sowie andere Funktionskomponenten des Kras Signalisierung. "

KRAS-Gen produziert ein Protein, einflussreich in normalen Zellsignalisierung ist . Mutierte Versionen von Kras in einem Zustand der permanenten Aktivierung stecken und so fest an das Enzym GTP , die niedermolekularen Inhibitoren bislang nicht erfolgreich Ziel gebunden , sagte Ying .

Cancer Initiator auch Kraftstoffe Wachstum und die Progression

"Aktivieren von Mutationen in dem Onkogen Kras sind in Bauchspeicheldrüsenkrebs fast universell und haben gezeigt, dass bei der Einleitung dieser Krebsarten wichtig zu sein ", sagte Studie leitende Autor Ronald DePinho , MD, Präsident der MD Anderson . " Die Rolle dieses kritischen Gens in der Aufrechterhaltung dieser Tumoren in einem in vivo-Situation noch nicht untersucht worden. "

Um dieser Frage nachzugehen , DePinho Team der Harvard Medical School und Dana-Farber Cancer Institute, an denen diese Prüfungen entstanden ist, entwickelt einen induzierbaren Transgen Kras ( iKras ) und aufgewachsen ist in Mäuse . Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, die Expression von Kras in der Bauchspeicheldrüse durch die Behandlung der Mäuse mit Doxycyclin initiieren und schalten Sie ihn aus, und ziehen Sie die Droge.

"Diese Studien nicht nur festgestellt, dass onkogenen Kras serviert eine Tumorwartungsrolle, erlaubt sie uns , um zu erkunden , wie genau dies durch Lösch Kras in voll ausgebildeten Tumoren auftritt, " DePinho sagte .

Kras Aussterben verursacht Tumorregression , Verschlechterung

Pankreaskrebsprogressionwird durch die Inaktivierung einer Vielzahl von Tumorunterdrückungsgenen, begleitet . Das Team überquerte seine induzierbaren Kras Mäusen mit anderen, die das Tumor-Suppressor p53 ausgeschlagen hatte . Mäuse, die mit entweder nur iKras oder iKras und mangel p53 wurden mit Doxycyclin in Alter von drei Wochen behandelt.
• Alle iKras Mäuse mit p53 -Mangel starb an Bauchspeicheldrüsenkrebs von 11 bis 25 Wochen alt sein und mediane Überlebenszeit von 15 Wochen.
• Die iKras / p53 mutierten Tumoren Features häufig in menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs festgestellt , wie Drüsentumorstrukturen, Verletzung der lokalen Organe und Metastasen in der Lunge und der Leber.
Aberkennung der Doxycyclin macht die iKras Transgen ausgestorben innerhalb von 24 Stunden . Mäuse, die mit iKras ohne p53 entwickelt invasive Bauchspeicheldrüsenkrebs von acht Wochen nach der Behandlung.

Wenn die Forscher zogen Doxycyclin in Woche neun :
• Tumoren schnell in Größe zurückgebildet und sichtbar nach 48 Stunden verschlechtert.
• Nach einer Woche , MRI zeigte eine Reduktion der Tumormasse von etwa 50 Prozent und PET / CT -Scans zeigten Aufhören der Glukoseaufnahme durch den Tumoren .
• Der programmierte Zelltod erhöht , Tumorzellproliferation fallen gelassen und Stützgewebe im Tumor - Stroma - auch verändert wurde .
• Signalisierung durch nachgeschaltete Komponenten des Kras -Weges, wie MAPK und mTOR , fallengelassen.
Kras unterstützt Herstellung von Synthesebausteinen für das Krebswachstum

Transkriptom Analyse der Gen-Aktivierung in den iKras / p53- null Tumoren nach Kras Aussterben angegeben verminderte Aktivität von Genen in Stoffwechsel beteiligt .

Metabolische Studien zeigten, dass Kras Aussterben führte zu in Zwischenprodukte in den Glukosestoffwechsel und reduziert die Glukoseaufnahme und Laktatproduktion beteiligt abnimmt. Die Stoffwechselveränderungen mit den Veränderungen der Genexpression durch Transkriptionsanalyse identifiziert korreliert.

Die betroffenen Glukosezwischenprodukte werden in anderen Glucose -verwertenden Wege, die das Team geführt, um der Hexosamin -Biosyntheseweg ( HBP ) und des Pentosephosphatwegs , die beide bei der Konstruktion von Zellbausteine ​​beteiligt , einschließlich Zusammenbau von DNA und Analyse verwendet RNA.

Sie fanden, dass mit Kras ausgestorben, Proteinglykosylierung über das HBP , eine wichtige Signalschrittin vielen zellulären Prozessen , wird auf ein Niveau , das unter den Bedingungen der Zucker Hunger beobachtet werden reduziert.

Pentosephosphatweg (PPP) verwendet Glucose Riboseringe , einen wesentlichen Bestandteil von DNA und RNA zu erzeugen, und um die Fähigkeit der Zelle , um Elektronen in NADPH Speichern aufrechtzuerhalten. Dieser Weg hat zwei Arme , einen gut charakterisierten oxidative Arm und ein weniger gut verstanden, nicht-oxidativen Arm.

Kras Löschung hatte keine Wirkung auf die Glukoseflusses durch den oxidativen Arm führte aber zu der Glukosespiegel in den Komponenten der nicht-oxidativen Arm in Ribose -Synthese beteiligt abnimmt. Die radioaktive Markierung von C -Glucose zeigte einen dramatischen Rückgang der markierte Glukose in die DNA / RNA eingebunden , wenn Kras ist ausgestorben .

Expression von Enzymen in der nicht-oxidativen PPP Arm beteiligt fiel auch unter Kras Aussterben . Knockdown von entweder RPIA , Rpe oder beider Enzyme reduziert Glukosefluss in DNA / RNA und unterdrückt das Tumorwachstum .

Hemmung MAPK ist Myc ähnlich Kras Aussterben

Das Team dann gehemmt separaten Komponenten des Kras Weg , um potenzielle molekulare Täter in der Umprogrammierung der Stoffwechselwege zu identifizieren, um Bauchspeicheldrüsenkrebs unterstützen. Sie fanden, dass MAPK -Hemmung der Wirkung von Kras Aussterben auf Glykolyse und HBP und PPP teilweise rekapituliert .

Knockdown des Myc-Protein in iKras Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen reduziert die Expression von Genen, Stoffwechsel in der Glykolyse , HBP und PPP .

"Wir sind mit dem MD Anderson Cancer Institut für Angewandte Wissenschaft zusammen, um für die Arzneimittelentwicklung zu identifizieren und zu validieren Stoffwechsel Gen-Targets ", sagte Ying . Die induzierbare Kras Maus-Modell wird verwendet, um das therapeutische Potenzial für Arzneimittelkandidaten zu charakterisieren.