Pluripotente Zellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen Erste Menschen Modell von Krebs der Progression

Bauchspeicheldrüsenkrebs trägt eine düstere Prognose . Nach Angaben des National Cancer Institute, die insgesamt fünf- Jahres-Überlebensrate für 2003-2009 lag bei 6 Prozent.

Dennoch haben Forscher und Kliniker nicht über eine nicht- invasive Methode zur frühen Zellen, die später Krankheit Vorzeichen noch zu erkennen. " Es gibt keinen PSA-Test für Bauchspeicheldrüsenkrebs, " sagen sie , und das ist einer der Hauptgründe, weshalb Bauchspeicheldrüsenkrebs ist so spät in seinem Kurs festgestellt.

Sie haben nach einer menschlichen Zellmodell der frühen Krankheitsprogression . Nun Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania haben Wissenschaftler der Stammzellentechnologieverwendet, um eine Forschungszelllinievon einem Patienten mit fortgeschrittenen duktalen Adenokarzinom des Pankreas ( PDAC ) erstellen.

Das First- of- its-kind- Mensch- Zellmodell von Bauchspeicheldrüsenkrebs Progression wurde letzte Woche in Cell Reports aus dem Labor von Ken Zaret , PhD, Professor für Zell- und Entwicklungsbiologie veröffentlicht .

" Es ist das erste Beispiel unter Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen [ iPS ] Zellen zu Krebsprogression direkt aus einem Volumenmodell Tumor Und die erste menschliche Zelllinie, die Bauchspeicheldrüsenkrebs Progression von früh bis invasiven Stadien modellieren ", sagt Zaret , auch stellvertretender Direktor des Penn Institut für Regenerative Medizin .

. Etwas, das niemand hat - "Wir waren in der Lage, das Auftreten von Zellfunktionenund Protein-Marker in den Zwischenstufen von Bauchspeicheldrüsenkrebs , die nicht offensichtlich im Endstadium sind vorhersagen Das hat uns neue Perspektiven in das, was diese tödliche Krebsart aussieht gegeben bevor in menschlichen Zellen zu sehen . Unsere Analyse ergab, bekannt molekulare Netzwerke , die während der PDAC Progression aktiviert werden , ebenso wie eine neue molekulare Netzwerk, das im Zwischenzustand aktiviert wird. Dies könnte einen neuen Ausblick auf Biomarker für die frühen Stadien der Krankheit. "

Ein Sprung des Glaubens

Zaret und Erstautor Jungsun Kim , Ph.D., ein Postdoktorand im Labor Zaret , vermutet, dass , wenn die Menschen PDAC Zellen wurden wieder in pluripotenten Zellen reprogrammiert und dann neu zu differenzieren sich in Pankreasgewebe , könnten sie die frühen Stadien von Krebs unterziehen . Um dies zu tun , die PDAC pluripotenten Zellen schufen sie und in der Tat festgestellt, dass sie die frühen bis mittleren Stadien der Pankreaskrebs rekapituliert . Sie isoliert dann die Zellen in einem frühen Stadium , kultiviert die Zellen in vitro , und identifiziert die sezerniert und freigesetzten Proteine ​​, die Frühphasen- Biomarker des Krankheitsfortschritts dienen könnte , wie .

Es gibt eine Einschränkung , obwohl, sagt Zaret . "Verwenden der iPS -Methode konnten wir nur dann eine Krebszelllinie von einem Patienten auf neu zu programmieren , das heißt , diese Arbeit ist Vertreter einer einzelnen Krebs ", stellt fest , dass sein enger Zusammenarbeit mit John Hoffman, ein Chirurg aus dem Fox Chase Cancer Center (FCCC ) war der Schlüssel , um frische Krebszellen für die Umprogrammierung zu bekommen. Sie versuchten, diese Methode mit Zellen von neun menschlichen Tumoren insgesamt . Wie jedoch Zaret ausführt, gibt es viele Beispiele, wo eine einzige humane Zelllinie wurde als höchst nützliches Modell für die menschliche Krankheit dienten .

"Unsere iPS -ähnlichen Zellen zeigten Pluripotenz , wie andere Stammzellen , aber wenn sie differenziert , nachdem wir sie injiziert in die immundefizienten Mäusen , sie bevorzugt in Frühphasen- Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen entwickelt", sagt Zaret . Er erklärt, dass der Ansatz, ist ein weiteres Beispiel der Verwendung von iPS -Zellen von menschlichen Patienten zu modellieren Erkrankung, durch die Erfassung des Genoms von einem betroffenen Individuum. Dies ist jedoch ein erster in soliden Tumorkrebs, während viele andere Labore haben diese Typen von Zelllinien für die neurologischen und kardiovaskulären Erkrankungen entwickelt.

Die optischen Merkmale dieser Krebszellen - wie sie von Anfang bis Krebs im Spätstadium fortschreiten - sind typisch für das, was in den Zellen jetzt von Krebs-Patienten in der Klinik untersucht zu sehen . In der frühen Phase , Pankreasgänge haben Läsionen, die mit Zellen einer anomalen Form und Express charakteristische Proteine ​​wie Flecken gemessen. Mit der Zeit können einige dieser anomalen Zellen übermäßig wachsen , verlieren ihre Eigenschaften duktalen und invasiv .

Wenn der menschliche PDAC iPS als Läsionen in der Maus gezüchtet , sie sekretieren oder frei entsprechenden Proteine ​​Proteinnetz während der Progression von menschlichem Bauchspeicheldrüsenkrebs , nämlich Moleküle auf ein Trio von Schlüsselproteinen zentriert ausgedrückt : HNF4 , Integrin und TGFbeta .

" Wir schlagen vor, im Blut von potentiellen Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs oder relativ Frühphasen- Patienten für die Biomarker wir gefunden stromabwärts dieser molekularen Netzwerke , um zu sehen, wenn sie in Anwesenheit von Personen suchen ", sagt Zaret .

Die Herstellung einer Modell

Dieser Ansatz ermöglicht menschlichen Zellen , direkt untersucht werden , im Gegensatz zu untersuchen Merkmale Bauchspeicheldrüsenkrebsprogressionin einem Tiermodell und dann mit zu beurteilen, ob die Ergebnisse gelten für den Menschen. Die aus den Krebspatienten geernteten Zellen wurden mit den vier Yamanaka Faktoren in einem Lentivirus , der durch die Zaret lab adaptiert wurde umprogrammiert .

Um zu sehen, was die Umprogrammierung auf genetischer Ebene hat sich das Team im Vergleich der genomischen Struktur des frühen iPS Bauchspeicheldrüsenkrebs -Zelllinie zur ursprünglichen Tumorzellen , aus denen die Zelllinie isoliert. Sie fanden 23 Chromosomenaberrationen in den primären Tumorzellen im Vergleich zu 20 von den gleichen Chromosomenaberrationen in der PDAC iPS- Linie , die zeigen, dass die PDAC iPS- Linie wurde von den ursprünglichen Tumorzellen abgeleitet .

Im Gegensatz dazu wurden keine Chromosomenaberrationen in Zellen aus dem Rand des Tumors in einem krebsfreien Teil der Bauchspeicheldrüse des Patienten, sowie aus einem IPS Linie, die Zaret Gruppe aus den Randzellentaken gesehen . Diese Vergleichssätze erlaubt das Team direkt beobachten Veränderungen im Pankreaskrebszelllinieim Vergleich zu einem normalen Zelllinie aus derselben menschlichen genetischen Hintergrund abgeleitet .

"Wir verstehen, dass das Pankreaskarzinom Feld wurde bei der Suche nach einzigartigen Marker im Blut, die Krankheit frühzeitig zu erkennen verfolgt worden , und wir hoffen , dass diese lebenden Zellen Progression Ansatz gibt uns einen neuen Weg, um frühe molekulare Marker für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu sehen", sagt Zaret .

" Da können wir frei Protein-Marker aus mindestens drei verschiedenen Netzwerken aus den Frühphasen menschlichen Läsionen in unserem Modell zu erkennen , denken wir, dass auf der Suche nach Blut Marker der gleichzeitigen Aktivierung der drei Wege , anstelle eines einzelnen Marker könnte eine bessere Hebelwirkung bieten in Erkennung. das neue Modell könnte auch verwendet werden, um Medikamente, die die Zwischenstadien der Krankheit zu blockieren zu testen. wir würden auch gerne wissen, wie wir hatten Glück mit dieser Zelllinie , so dass die iPS -Technologie lässt sich an modellieren andere Menschen werden Krebserkrankungen. "