Identifizierung von Biomarker im Zusammenhang mit Drogen Antwort In Refractory Urothelkarzinom

Die antiangiogene Medikament Pazopanib wurde klinisch bedeutsame Wirkung bei Patienten mit refraktärem Urothelkarzinom zeigte , so die Ergebnisse auf der AACR Annual Meeting 2012 hier statt 31. März präsentiert - April 4. Die Ergebnisse zeigten auch, dass Erhöhungen der Interleukin-8 Ebenen früh nach der Behandlung mit Pazopanib kann einen Mangel an vorauszusagen Tumor Reaktion auf die Therapie.

" Historisch gesehen ist die Prognose von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Urothelkarzinom ziemlich trostlos ", sagte Andrea Necchi , MD, Mitglied der Fakultät in der Abteilung für Medizin in der Fondazione Istituto Nazionale dei IRCCS Tumori in Mailand, Italien . "Patienten, die nicht, nach mehreren geheilt werden Chemotherapie Therapien haben eine schlechte Überlebensschätzung und Palliativmedizin ist ein vernünftiger Kompromiss . "

Daten aus der Phase-II- Proof-of- Concept-Studie identifiziert Pazopanib als erste Zielverbindung zu klinisch bedeutsame Wirkung bei Patienten mit refraktärem Urothelkarzinom haben , nach Necchi .

"Unsere Daten zeigen, dass Pazopanib scheint eine legitime Medikament bei dieser Erkrankung ", sagte Necchi . " Interessanterweise unserer Biomarker- Analyse deutlich darauf hingewiesen, die Rolle der steigenden zirkulierenden Interleukin-8 als ein früher und möglicherweise praxisWechselAnzeigevon Tumorbeständigkeit und eine schlechte Überlebenszeit. "

Die Forscher zugeordnet 41 Patienten mit schubförmiger oder fort Urothelkarzinom zwischen 2010 und 2011 auf 800 mg einmal täglich Pazopanib . Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos gegen ihre metastasierte Erkrankung .

Bei der Nachuntersuchung hatten sieben Patienten ein partielles Ansprechen auf die Therapie und 24 Patienten hatten eine stabile Erkrankung - eine allgemeine klinische Nutzen von 76 Prozent . Das mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 2,6 Monate und das mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 4,7 Monate . Doch 10 Prozent der Patienten hatten eine langfristige Heilung nach einem medianen Follow -up von 19 Monaten .

Die Forscher untersuchten Blutproben für die prädiktive Biomarker zu Studienbeginn und alle vier Wochen . Sie fanden heraus, dass frühe steigenden Interleukin-8 (zB nach vier Wochen von Pazopanib ) wurden mit Tumorprogression und kürzere Überlebenszeit verbunden.

"Diese Studie wurde eine klare Beweis des Konzeptes , die Bestätigung auf einer größeren Zahl von Patienten erfordern wird ", sagte Necchi . « Doch die ersten Erkenntnisse , vor allem hinsichtlich der Rolle von Interleukin- 8 Ebenen über das Potenzial , um zumindest den Begriff der neue Prozess-Design mit anti-angiogene Mittel in dieser Erkrankung zu ändern. «

Aufzeichnungen

Einleitung: Discouraging Ergebnisse wurden mit Standard- und neuen Verbindungen in feuerfesten Urothelkarzinom (UC) erreicht. Viel versprechende Zwischenergebnisse mit PZP , einem multitargeted Medikament mit deutlichen antiangiogene Aktivität wurden vor kurzem berichtet (ESMO 2010 , ASCO 2011). Die endgültigen Ergebnisse von Biomarker- Analyse bestätigt wird vorgestellt.

Material und Methoden : In Frage kommende pts rezidivierenden oder fort nach mindestens 1 Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erfuhr PZP 800 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität . Ganzkörper- kontrastverstärkten CT-Scan mit densitometrische Analyse von Zielläsionen und PET-Scan wurden zu Studienbeginn und q4weeks danach geplant. Unabhängige Überprüfung aller CT-Scans wurde . ≥5 RECIST komplette partielle Remission (CR PR) wurden insgesamt erforderlich, um Wirkstoffaktivität nach Simons Optimal 2-Stufen- Design erklären. 50 ml EDTA Blutproben wurden an der Basislinie und q4wks ( gleichzeitig mit der CT - PET-Scans ) in allen pts gesammelt, Arzneimittel-induzierte Veränderungen in der Menge an Plasma VEGF, sVEGFR -1, -2 und -3 , c- Kit zu analysieren , IL-6 , 8 und 12 durch die Multiplex- ELISA-Platten .

Ergebnisse: 41 Patienten wurden von 02/2010 bis 07/2011 eingeschrieben . Durchschnittsalter betrug 67 Jahre ( 40-84 ) . 15 Patienten ( 37 %) hatten UC der oberen Harnwege. 20/41 Patienten wurden in 3. Zeile oder darüber hinaus behandelt. 19 Patienten ( 46 %) waren CDDP -resistentem und 22 ( 54 %) hatten Lebermetastasen . 27 (66%) hatten ECOG PS 1-2 . 7 Patienten ( 17 %) hatten eine bestätigte RECIST definierten PR , 24 hatten eine stabile Erkrankung (76% klinische Nutzen ) . 20 Punkte (49%) hatten eine klare nekrotischen Entwicklung der multiplen Metastasen und / oder einer verminderten SUV an PET , die mit PR . Das mediane progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberleben (OS) wurden 2 (1-14 ) und 4 mos ( 2-19 ) , jeweils aber 7 Punkte (17 %) hatten langfristige Heilung für > 10mos (4/7 über 2. Zeile ) . 4 Fälle von Kavitation Fistelbildung von großen Tumormassen beobachtet. G3 Bluthochdruck trat bei 2 Punkte , G1-2 Asthenie in 11, Durchfall in 5, Anämie und Hand -Fuß-Syndrom in jeweils 3 Punkte . Keine Abbrüche / Dosisreduktionen erforderlich waren .

Deutliche Steigerung von T0 (Baseline) zu T1 ( 4wks ) Ebene wurde für VEGF beobachtet ( p <0,0001) , IL6 (S. < 0,0129 ) und IL8 (S. < 0,0013 ) und die Abnahme für VEGFR2 und c-Kit (S. <0,0001 je) . Steigende IL8 (T1) Spiegel signifikant mit RECIST Progression bei Kovarianzanalyse (p = 0,0104 ) und die beiden erhöhten IL8 (T0) und IL8 (T1) Ebenen mit kürzeren OS bei Cox-Modell Analyse assoziiert (p = 0,0170 und 0,0107 , respectively). Early ( 4wks ) PET und densitometrische Reaktion mit längeren PFS bei Gehan - Breslow - Wilcoxon-Test (p = 0,008 und p = 0,0472 , respectively).

Fazit : Dies ist die erste Studie, die jemals vorgestellt, um den primären Endpunkt mit einer gezielten Wirkstoff in UC erfüllen. Eine Rolle für die Antiangiogenese in UC hat in einer Population von stark vorbehandelten Punkte festgelegt. Zunehmende IL8 wurden mit PD und schlechter Prognose assoziiert . Zukünftige Untersuchungen sollten Targeting IL8 um Wirksamkeitsergebnisse zu verbessern, indem die Verlängerung Antworten wollen .