Forscher haben herausgefunden, wie das Element Natrium beeinflusst die Signalisierung einer Hauptklasse von Gehirn -Zellrezeptoren , wie Opioid-Rezeptoren bekannt. Die Entdeckung , vom Scripps Research Institute ( TSRI ) und der University of North Carolina (UNC) , deutet darauf hin, neue therapeutische Ansätze zu einer Vielzahl von HirnbedingtenErkrankungen.
"Es öffnet die Tür zum Verständnis Opioid- ähnliche Medikamente zur Behandlung von Schmerzen und Stimmungsstörungen , unter anderem, " , sagte führen Autor Dr. Gustavo Fenalti , Postdoc im Labor von Professor Raymond C. Stevens von TSRI Department für Integrative Strukturbiologie und Computational Biology .
"Diese Entdeckung hat uns geholfen, zu entschlüsseln eine 40 -Jährige Geheimnis Natrium Kontrolle von Opioid-Rezeptoren ", sagte Stevens, der leitende Autor des Papiers mit UNC Pharmakologe Professor Bryan Roth war . "Es ist erstaunlich, wie Natrium liegt direkt in der Mitte des Rezeptors als Co- Faktor oder allosterischer Modulator ".
Die Ergebnisse erscheinen in einem fortgeschrittenen Online-Publikation in der Zeitschrift Nature .
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Die Forscher zeigten die Grundlage für Natrium Wirkung auf Signalisierung mit einem hochauflösenden 3-D -Ansicht der atomaren Struktur eines Opioid-Rezeptor ist . Opioid -Rezeptoren werden durch Peptid Neurotransmitter ( Endorphine , Dynorphine und Enkephaline ) im Gehirn aktiviert. Darunter Morphin, Codein , Oxycodon und Heroin : Sie können auch durch Pflanzen abgeleiteten und synthetischen Arzneimittel, die diese Peptide nachahmen aktiviert werden.
Trotz dieser Rezeptoren " entscheidender Bedeutung in Gesundheit und Krankheit , einschließlich Schmerzstörungen und Suchterkrankungen , haben Wissenschaftler erst begonnen, im Detail zu verstehen , wie sie funktionieren . Opioid -Rezeptoren sind von Natur aus dünn und zerbrechlich , wenn sie isoliert hergestellt und somit schwer gewesen Studie mit Röntgenkristallographie , die übliche Struktur - Mapping-Verfahren für große Proteine .
In den letzten Jahren hat die Stevens Laborpionierarbeit zur Strukturbestimmung von G -Protein-gekoppelten Rezeptoren. Obwohl die ersten kristallographischen Strukturen der Opioidrezeptoren wurden im Jahr 2012 ermittelt wurden, dass diese Strukturmodellenicht feinkörnigem genug, um einen anhalt Rätsel zu lösen , insbesondere für den menschlichen delta-Opioid -Rezeptor.
Das Geheimnis ging es um die Rolle von Natrium . Das Element ist vielleicht am besten für Biologen als eine der wichtigsten " Elektrolyte " für die grundlegenden Tätigkeiten von Zellen benötigt bekannt. In den frühen 1970er Jahren , die Forscher im Labor der Neurowissenschaftler Solomon Snyder an der Johns Hopkins University, der geholfen hatte, zu entdecken Opioid-Rezeptoren , Hinweise gefunden, dass Natriumionen auch als eine Art Schalter an Opioid- Rezeptor-Signal zu handeln. Sie stellten fest, dass bei Konzentrationen in der Regel in der Hirnflüssigkeitgefunden wird, verringert diese Ionen die Fähigkeit der Opioidpeptide und Drogen wie Morphin mit Opioid-Rezeptoren interagieren.
Wie Natrium könnte diese indirekten ( " allosterischer " ) Effekt auf Opioid-Rezeptor- Aktivität ausüben, war unklar - und hat ein ungelöstes Rätsel Jahrzehnte geblieben. Jetzt, wo Wissenschaftler haben den Mechanismus der Natrium den Effekt entdeckt , wird sie im Prinzip kann es zu nutzen , um eine bessere Opioid - Rezeptor - Targeting- Medikamente zu entwickeln .
Ein Schalter Controlling Schmerz, Depression und Stimmungsstörungen
Für die neue Studie , konstruiert das Team ein neuartiges , Fusionsprotein - stabilisierte Version eines der Haupt Opioid-Rezeptoren im menschlichen Gehirn , als Delta- Opioid-Rezeptor bekannt , und es geschafft, Kristallen davon für Röntgenkristallographie bilden . Letztere ergab 3-D atomare Struktur des Rezeptors zu einer Auflösung von 1,8 Ångström (180 Billionstel Meter) - die detaillierteste Bild einer Opioid-Rezeptor .
" Eine so hohe Auflösung ist wirklich notwendig, um im Detail zu verstehen, wie der Rezeptor funktioniert ", sagte Stevens .
Die Analyse ergab einige wichtige Details der Opioid-Rezeptor- Struktur und Funktion , vor allem die Details der " allosterische Natrium Ort ", wo ein Natrium-Ion kann in schlüpfen und die Rezeptoraktivität modulieren .
Das Team war in der Lage, die entscheidenden Aminosäuren, die den Natriumionen in Position zu halten erkennen und übertragen ihr Signal - Modulation -Effekt. "Wir fanden heraus , dass die Gegenwart des Natriumionenhält das Rezeptorprotein in einer Form , die ihm eine unterschiedliche Affinität für sein entsprechendes Neurotransmitter -Peptide ", so Fenalti .
Mit den Strukturdaten in der Hand, entwarfen die Forscher neue Versionen des Rezeptors , in der Schlüssel -Natrium - Website Aminosäuren mutiert , zu sehen, wie dies Rezeptor-Signal beeinflussen. Co-Lead Autor wissenschaftlicher Mitarbeiter Patrick M. Giguere und Kollegen in Roths Laboratory an der UNC , die lange mit dem Stevens Labor zusammengearbeitet hat , untersucht diese mutierten Rezeptoren und festgestellt, dass bestimmte Aminosäureänderungenverursachen radikale Veränderungen in der normalen Signalantwortdes Rezeptors .
Die interessantesten Verschiebungen involviert einen wenig verstandenen sekundären oder "alternative" Signalisierungsroute, als beta- Arrestin Wegs, dessen Aktivität unterschiedliche Auswirkungen abhängig von der Art der Gehirnzellenhaltetenbekannt. Einige Medikamente , die normalerweise in die Delta- Opioidrezeptor binden, und haben wenig oder keine Wirkung auf die beta- Arrestin -Weg erwies sich dieser Weg in einigen dieser mutierten Rezeptoren stark zu aktivieren.
In der Praxis werden diese Feststellungen schlägt eine Reihe von Möglichkeiten, neue Medikamente könnten diese Rezeptoren abzielen - Opioidrezeptoren auch die beiden anderen "klassischen" Opioid-Rezeptoren , mu und kappa -Opioid- Rezeptoren und nicht nur delta aber . " Das Natrium Website-Architektur und wie es funktioniert, scheint im Wesentlichen die gleiche für alle drei dieser Opioid-Rezeptor- Typen ", sagte Fenalti .