Fortschritte bei der Suche nach sichereren Alternativen zu nichtsteroidale entzündungshemmende Schmerzmittel hergestellt

Nicht-steroidale antinflamatory Medikamente ( NSAIDs ), Die das Enzym COX-2- Schmerzen zu lindern zu blockieren und Entzündung aber kann dazu führen, Herzinfarkt . Schlaganfall . herzfehler Und sogar plötzlichen Herztod. Dies hat ein Jahrzehnt -plus Suche nach sicherer aufgefordert , aber noch wirksam , Alternativen zu diesen häufig verschriebenen , schmerzlindernde Medikamente.

Aufbauend auf früheren Arbeiten , die zeigten, dass das Löschen eines Enzyms in der COX-2 -Weg in einem Mausmodell der herzkrankheit verlangsamte sich die Entwicklung der Atherosklerose , Ein Team der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania hat nun diese Beobachtung durch die Klarstellung erweitert , dass die Folge der Streichung der Enzym mpegs - 1 unterscheidet sich je nach Zelltyp , in dem es genommen wird .

In einer in dieser Woche veröffentlicht in der Online-Ausgabe der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften, Lihong Chen, MD, PhD, Postdoc im Labor von Senior-Autor Garret FitzGerald, MD , FRS, Direktor des Instituts für Translational Medicine Bericht and Therapeutics , gefunden , dass das Löschen mPGES - 1 in Makrophagen merklich verlangsamt die Rate, mit der Arterien verhärtet in Mäusen mit hohen Cholesterin . Dies ergibt sich aus einer Verringerung der oxidativen Schädigung der Gefäßwand erfolgen aufgrund einer Verschiebung in der durch die Unterdrückung von PGE2 , cardioprotektiver Fett exprimierten Genen . Dagegen Deletion mPGES - 1 in vaskulären Zellen keine Wirkung hatte.


Das zeigt die Auswirkungen der myeloischen Zell mPGES -1 Löschen auf Plaque -Makrophagen- Überfluss , weniger in den myeloischen mPGES -1 Knockout gegen Wildtyp.
Bildnachweis: Lihong Chen, MD, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.

Chen und FitzGerald arbeiten derzeit an Möglichkeiten, um Inhibitoren der mPGES -1 selektiv zu den Makrophagen, Zellen des Immunsystems , die vor allem im Bindegewebe und Blut leben liefern und aufnehmen Fremdpartikeln und infektiöse Mikroben .

"Während Löschung oder Hemmung von COX -2 in Mäusen erhöht ihre blutdruck und prädisponiert sie Blutgerinnung und Verhärtung der Arterien aufgrund der Unterdrückung der kardioprotektive Lipid Prostazyklin , Löschen mPGES -1 vermeidet diese Effekte und sogar hemmt die Entwicklung von Atherosklerose ", erklärt FitzGerald .

" Zusammen genommen machen diese Studien fügen Sie mehr Beweise dafür, dass zur Förderung der Enzym mpegs -1 könnte in einer neuen Klasse von nicht-steroidalen Antiphlogistika , die frei von Herzkrankheitsrisikozu steuern und sogar arbeiten , diese zu reduzieren führen ", sagt Chen .

In früheren Studien zeigten Chen eine ähnlich vorteilhafte Wirkung von Targeting Makrophagen bei der Begrenzung der Reaktion auf eine Gefäßverletzung unerwünschter Zellproliferation, wie sie beispielsweise Angioplastie bei Menschen erschweren. " Beide Studien leisten eine Begründung für gezielte Hemmung der Makrophagen mPGES -1 für einen kardiovaskulären Nutzen ", sagt Fitzgerald .

In der Tat , in anderen laufenden Studien im Labor FitzGerald , Chen hat gezeigt, dass Makrophagen mPGES -1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Schmerzen, die durch PGE2 verursacht . "Was ist hier spannend", sagt Chen, " ist die Aussicht auf die Beibehaltung der Nutzen der NSAIDs , während Substitution von kardiovaskulären Nutzen für die Gefahr. "

Wie Ibuprofen ( Advil) und Naproxen ( Naprosyn ) , Schmerzen zu lindern und die Entzündung durch Blockieren COX-Enzyme , die machen Prostaglandine helfen. COX-2 ist die wichtigste Quelle für die beiden Prostaglandine - PGE2 und Prostacyclin - , die Schmerz und Entzündung vermitteln . Jedoch COX-2 abgeleitete Prostazyklin insbesondere auch schützen das Herz , und der Verlust dieser Funktion erklärt das Risiko von Herzinfarkten von NSAIDs , die COX-2 hemmen , wie Rofecoxib ( Vioxx ) , Valdecoxib ( Bextra ) und Celecoxib ( Celebrex ) .

Die Probleme mit der COX-2 -Inhibitoren sind die Suche nach alternativen Wirkstoff-Targets , die Schmerzen und Entzündungen noch sicher für das kardiovaskuläre System zu unterdrücken, aufgefordert werden. Hier mPGES -1 kommt in - wandelt PGH2 ( eines chemischen Produktes von COX- 2) in PGE2 . In einer Studie 2006 hat die FitzGerald Labor festgestellt, dass mPGES -1 Löschen nicht den Blutdruck erhöhen oder prädisponieren Mäusen zu Thrombosen , wahrscheinlich durch die Vermeidung von Unterdrückung von Prostazyklin . In Abwesenheit des Enzyms wurden die erkrankten Gefäßen von Makrophagen , die mit dem Vorherrschen von vaskulären glatten Muskelzellen in Blutgefäßwänden geführt verarmt.