NSAIDs können Änderungen an Zellmembranen verursachen ; Ergebnisse könnten weitreichende Auswirkungen für Drogen-Entwickler haben

Forscher haben herausgefunden , dass drei häufigsten verwendeten nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente oder NSAIDs , Verändern die Aktivität von Enzymen in Zellmembranen. Ihre Ergebnisse legen nahe, dass , wenn überhaupt höher als genehmigt Dosen und / oder für einen längeren Zeitraum eingenommen wird, kann diese Vorschrift Ebene NSAR und andere Medikamente, die die Membran beeinflussen weitreichende und unerwünschte Nebenwirkungen.


Dies ist eine schematische Darstellung , die einige Medikamente , die Zellmembranen beeinflussen auch die Palette der von Rauten Proteasen schneiden Proteine ​​zu erhöhen.
Bildnachweis: Mit freundlicher Genehmigung von Cell Press , modifiziert

Positiver , sagen die Forscher , stellt ihre Arbeit die Grundlage für einen Test , dass Drogen- Entwickler nutzen können, um vorherzusagen, und vielleicht diese Nebenwirkungen in neue Medikamente, die sie machen, zu vermeiden. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse werden online in der Zeitschrift Cell Reports veröffentlicht.

"Als Drogendesignerüber mögliche Quellen von Nebenwirkungen zu denken, neigen sie dazu, darüber nachzudenken, welche Proteine ​​sind ähnlich wie die Protein sie zielen , und sie sorgen dafür , dass erstere nicht durch das Medikament beeinflusst ", sagt Sinisa Urban, Ph.D . , ein Associate Professor für Molekularbiologie und Genetik an der Johns Hopkins University School of Medicine und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator . "Unser Gruppe hat, daß Arzneimittel, die die Zellmembran beeinflussen kann die Aktivität von Proteinen, die in keinerlei Zusammenhang mit dem Target zu verändern. "

Arbeiten mit Syed Moin, dann als Postdoc in seinem Labor , begann Projekt Urban als eine Untersuchung der Rolle der Zellmembran in die Aktivität einer Gruppe von " Zell Schere " in ihr eingebettet, wie Rauten Proteasen bekannt. Wenn Rauten Proteasen schneiden Proteine ​​sind die Split- Proteine ​​von der Membran freigesetzt. Von dort könnte eine halbe Protein gehen auf eine andere Zelle zu signalisieren oder beide Hälften könnte am Ende als abgebaut , weitere Funktionieren verhindern. Es hängt alles von den Arbeitsplätzen der spezifischen Proteine, die geschnitten werden, von denen bekannt ist , um Rollen in der alles von Spielen Malaria der Parkinson-Krankheit .

Stadt sagt sie bereits gelernt, dass Rauten Proteasen haben eine ungewöhnliche Art der " Entscheidung ", die Proteine ​​zu schneiden : Sie sehen für diejenigen, deren Strukturen sind instabil. Da einige Proteine ​​sind inhärent stabiler oder weniger stabil, weisen Rhomboid Proteasen gewisse " Protein -Clients" , die mehr oder weniger wahrscheinlich zu schneiden sind .

Aufbauend auf der Tatsache, dass die Zellmembranen bieten eine gewisse Unterstützung , um Proteine ​​eingebettet in ihnen , versuchte Stadt die physikalischen Eigenschaften dieser " Lebensraum " zu sehen, ob Änderungen würde sich ändern , welche Proteine ​​Rauten Proteasen geschnitten.

Er tat dies , indem man menschliche Zellen mit zwei Chemikalien, die entweder hat die Membranen flexibler oder verzerrt ihre Form . Wie vermutet , begann Rauten Proteasen schneiden Proteine ​​sie in der Regel nicht geschnitten , und zwar Amyloid-beta -Vorläuferprotein (APP) und die Signalprotein Delta , während sie weiterhin ihre Standard- Schnitt " Kunden ". Dies deutet darauf hin , dass die Enzyme war ihre Fähigkeit, zwischen Clients und nonclients Diskriminierung verloren , oder dass nonclients begann handeln wie Kunden , wenn die Zellmembran verändert , sagt Urban.

Im Bewusstsein, dass viele Medikamente am Ende in der Zellmembran , bewertet Stadt die Wirkung von Therapien auf Rauten Proteasen die Fähigkeit zu ihrer normalen Kunden zu erkennen.

Jüngste Studien haben in der Fähigkeit bestimmter verschreibungspflichtigen NSAIDs , die Funktion der gamma -Sekretase , anderen Membran Enzym, das mehr als 100 verschiedene Protein Kunden hat , von denen der bekannteste ist APP reparieren sah . Wenn gamma -Sekretase schneidet APP an der "falschen" Seite , einen kurzen Protein Stück, das im Gehirn Klumpen und fährt fort, Ursache erzeugt es Alzheimer-Krankheit .

Nach denselben Studien , einige verschreibungspflichtige Ebene NSAIDs, wie Flurbiprofen, zugelassen für die Behandlung von schweren Arthritis , Stellen gamma -Sekretase weniger wahrscheinlich APP an der falschen Stelle zu schneiden, aber wie sie das tun, ist unklar.

Wenn die Medikamente verändern gamma- Sekretase-Aktivität durch Veränderung ihres Lebensraumes , dachten die Forscher sie eine ähnliche Wirkung auf Rauten Proteasen haben könnten. So Städtische behandelten die Zellen mit Flurbiprofen, Indomethacin und Sulindac bei hohen , aber ähnlicher Konzentration, wie im Blut von Patienten, die sie in zugelassenen Dosierungen gefunden. Rhomboid Proteasen wieder geschnitten Kunden sollten sie nicht , wie APP und Delta , so wie sie , wenn sie mit den MembranveränderndenChemikalien behandelt hatten .

Wenn die Zellen mit NSAR behandelt verkauft Over-the -counter , wie Aspirin , Ibuprofen und Naproxen, aber die Anzahl von Kunden von Rauten Proteasen schneiden nur geringfügig erhöht , wenn überhaupt .

Um die Wirkung von NSAIDs auf Zellmembranen direkt zu testen , verwendet ein Instrument, das städtisches Schmelztemperaturen misst . Da Membranen werden in erster Linie von Fettmolekülen besteht, kann Wärme sie flüssiger zu gestalten , wie Schmelzen von Butter . In der gleichen Weise, Olivenöl ist eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur, sondern eine Verkürzung ist eine feste, die Zusammensetzung der Moleküle in der Zellmembran zu erhöhen oder senken die Temperatur, bei der sie " schmilzt ". Eine niedrigere Schmelztemperatur bedeutet eine flexible Membran , und die Forscher fanden heraus , dass die gleichen Rezept -Level- steroidalen Antiphlogistika , die Schmelztemperatur der Membran gesenkt verursacht Rauten Proteasen zu Nicht-Client Proteine ​​geschnitten.

"Es ist möglich , dass einige der Nebenwirkungen von NSAR sind durch ihre Wirkung auf die Membran und ihre Enzyme verursacht ", sagt Urban. "Unsere Ergebnisse sind auch ein Hinweis, die Drogen-Entwickler versuchen, neue Medikamente zur Membran Ziel oder der Hoffnung, die Dauer oder die Dosierung des bereits zugelassenen Medikamente zu erhöhen. Werfen Sie die Waage aus der Membran hat Konsequenzen . "

Einer der Vorteile dieser Studie ist , dass die Forscher Verfahren kann verwendet werden, um neue Medikamente für MembranveränderndenEffekte zu testen. "Jetzt können wir Rauten Proteasen als Prädiktoren für ein Medikament die möglichen Auswirkungen auf die Membran und ihrer Enzyme zu verwenden ", sagt Urban.