Calcium hat überraschende Rolle bei der Schmerzempfindung

Wenn Sie versehentlich berühren einen heißen Ofen , können Sie schnell ziehen Sie Ihre Hand weg. Obwohl Wissenschaftler kennen die grundlegenden neuronalen Schaltkreise im Erfassen und Reagieren auf solche schmerzhafte Reize beteiligt sind, sind sie immer noch Aussortieren der molekularen Spieler.


Dieses Bild zeigt einen Konsens Form für den Kalziumionenkanalin der SchmerzrezeptorNerv des Wurms , die durch Computer-Modellierung erreicht wurde.
Bildnachweis: Damian van Rossum und Andriy Anishkin , Duke University

Duke -Forscher haben eine überraschende Entdeckung über die Rolle eines Schlüsselmolekül in Schmerzen in Würmern Beteiligten hergestellt und haben ein Strukturmodell des Moleküls aufgebaut. Diese Entdeckungen , in Nature Communications, können direkt neue Strategien helfen, Schmerzen bei Menschen zu behandeln.

Bei Menschen und anderen Säugetieren , spielt eine Familie von Molekülen namens TRP Ionenkanäle eine entscheidende Rolle in Nervenzellen, die direkt spüren schmerzhafte Reize . Die Forscher sind nun die Blockade dieser Kanäle in den klinischen Studien , dies als eine mögliche Behandlung von verschiedenen Arten von Schmerzen zu bewerten.

Die Fadenwurm Caenorhabditis elegans drückt auch TRP-Kanäle - eine davon heißt OSM -9 - in der einzigen Kopfschmerz-Sensing- Neuronen ( die ähnlich wie die schmerzempfindlichen Nervenzellen für das menschliche Gesicht ist ) . OSM -9 ist nicht nur wichtig für Erfassungsgefahrensignalein den winzigen Würmer, sondern auch eine funktionale Anpassung an TRPV4 , einer Säuger TRP Kanal Erfassungs Schmerz beteiligt .

In der neuen Studie , erstellt die Forscher eine Reihe von genetischen mutierten Würmern , in dem Teile des OSM -9 -Kanal wurden deaktiviert oder ausgetauscht und getestet, die entwickelt Würmer Reaktionen dann mäßig salzig -Lösung , die in der Regel aversiven und schmerzhaft ist.

Insbesondere hatte die mutierten Würmer Veränderungen in der Pore der OSM - 9 Kanäle in ihrem Schmerz -Sensing- Neuronen , die bis auf Kanalaktivierung gefeuert wird , damit Kalzium und Natrium , in das Neuron zu fließen. Das wiederum , wurde gedacht, um auf das neuronale Schaltkreis, der eine schnelle Rückzugsverhalten kodiert wechseln - wie das Ziehen mit dem Finger aus dem Ofen .

"Die Menschen fest davon überzeugt, dass Kalzium in die Zelle durch den TRP -Kanal ist alles, was in Bezug auf die Zellaktivierung ", sagte führen Autor Wolfgang Liedtke , MD, Ph.D., Associate Professor für Neurologie , Anästhesiologie und Neurobiologie an der Duke University School of Medicine und einem behandelnden Arzt in der Duke Schmerzkliniken , wo er Patienten mit chronischen Kopf-Hals- und Gesichtsschmerzensieht .

Mit der damalige Student Amanda Lindy ", wollten wir systemisch mutagenisieren die OSM -9 Poren und sehen, was wir in der lebenden Tier finden konnte , in seiner Schmerzverhalten ", so Liedtke .

Zur Überraschung der Gruppe , Ändern verschiedener Bits des OSM -9 Poren nicht die meisten der mutierten Würmer Reaktionen ändern, um die salzige Lösung . Allerdings sind diese Mutationen haben den Fluss von Kalzium in die Zelle zu beeinflussen. Der Trenn sie sahen, schlug das Kalzium nicht spielen eine direkte Rolle bei der Würmer Vermeidung von Gefahrensignalen .

Calcium wurde angenommen, dass für das Schmerzverhalten unerlässlich - nicht nur in der Würmer " Kanäle, aber in Schmerzen im Zusammenhang mit TRP-Kanäle bei Säugetieren. So ergibt sich aus den technisch OSM -9 mutierten Würmer ein zentraler Begriff für das Verständnis von Schmerz zu ändern, sagte Liedtke .

Um zu sehen, ob Kalzium könnte stattdessen eine Rolle spielen bei der Würmer Fähigkeit, wiederholte Schmerzreize anzupassen , die Gruppe dann wiederholt ausgesetzt poren mutierten Würmer zu den aversiven und Schmerzreize .

Nach dem zehnten Versuch , zu einem normalen Wurm weniger empfindlich gegenüber hohen Salz . Aber eines mutierten Wurm mit einer minimalen Änderung an einem bestimmten Teil seiner OSM -9 Poren - so verändert, dass Kalzium nicht mehr eingegeben, aber Natrium tat - war ebenso lieb am zehnten Versuch wie am ersten .

Die Ergebnisse bestätigten , dass Kalzium Strömung durch den Kanal macht die Würmer anpassungsfähiger auf schmerzhafte Reize ; es hilft ihnen mit dem Ansturm zu bewältigen , indem sie Desensibilisierung . Dies könnte auch einen Überlebensvorteil dar , sagte Liedtke .

Um die Ergebnisse zu einer baulichen Kontext zu setzen , arbeitete Liedtke mit Rechen Protein Wissenschaftler Damian van Rossum und Andriy Anishkin von der Penn State University, der ein Strukturmodell des OSM -9 gebaut , die auf gewachsenen Strukturen von mehreren Angehörigen des Kanals , einschließlich der zugrunde zuletzt aufgelösten Struktur von TRPV1 , das Molekül , die Schmerzen durch Hitze und Hot Chili Peppers verursacht spürt .

Das Team war dann in der Lage , die wichtigsten Teile des OSM -9 Poren im Kontext des gesamten Kanals sichtbar zu machen. Sie haben verstanden, besser, wie die Poren hält seine Form und ermöglicht Natrium und Kalzium passieren.

Liedtke sagte, dass das Verständnis dieser Struktur könnte eine große Hilfe bei der Gestaltung Verbindungen , die nicht vollständig den Kanal blockieren, sondern nur verhindern, dass Kalzium aus Eingabe der Zelle sein. Obwohl Kalzium hilft desensibilisieren Würmer auf schmerzhafte Reize in der nahen Zukunft , könnte es einrichten chronisch pathologischen Schmerz Schaltungen auf lange Sicht , so Liedtke .

Also, in einem nächsten Schritt plant die Gruppe, zu beurteilen, die längerfristigen Auswirkungen Kalziumflusshat in der Schmerzneuronen. So könnte beispielsweise Kalzium die Expression bestimmter Gene in der sensorischen Neuronen zu ändern. Und solche Veränderungen der Genexpression können chronisch pathologischen Schmerzen zugrunde liegen.

" Wir gehen davon aus , und bisher der Beweis ist recht gut, dass chronische , hat pathologischen Schmerz mit genetischen Schaltern der Menschen in ihren sensorischen Systems in die falsche Richtung gesetzt zu tun . Das ist langfristig etwas neuen Wurm -Modell können wir nun zu nähern rational durch Experimente ", sagte Liedtke .