Projekt Achilles Genauigkeiten Lücken bei Eierstockkrebs

Krebs ist nicht unbesiegbar , aber seine Schwächen kann schwer zu erkennen sein . Eine Anstrengung als Projekt Achilles bekannt nach dem griechischen Krieger, dessen eine Sicherheitslücke führte zu ihm zum Verhängnis wurde gestartet, um einen systematischen Weg der Ortung diese Schwachstellen zu entwickeln benannt. In ihrem größten und umfassendsten Versuch, Datum, Forscher von der Broad Institute des MIT und Harvard und dem Dana-Farber Cancer Institute untersuchten Zellen aus über 100 Tumoren, einschließlich 25 Eierstockkrebs Tumoren , die Gene , auf die Krebserkrankungen hängt auszugraben. Eines dieser Gene , PAX8 , in einem signifikanten Anteil von Ovarialtumoren fast ein Fünftel der in der Studie wurden verändert . Ihre Ergebnisse erscheinen Online 11. Juli in Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Bei diesem Projekt werden wir für alle die Achillesfersen der Krebs suchen. Das heißt , wir sind für jeden Fall, in dem man ein Gen zu inaktivieren und Einfluss auf die Überlebenszeit von Krebszellen zu suchen ", sagte William Hahn, ein Senior Associate Mitglied der Breit und außerordentlicher Professor an Dana-Farber und der Harvard Medical School . Die Forscher zum Schweigen gebracht oder unterdrückt Tausenden von Genen mit kurze Haarnadel- RNAs ( shRNAs ), die einen Weg, um die Wirkung eines Arzneimittels oder Therapie, die gezielt einzelne Gene vorhersagen zu bieten.

Vor kurzem haben Forscher in einem anderen großen Krebs Projekt beteiligt , Cancer Genome Atlas ( TCGA ) , berichtet, dass 1800 Gene im Eierstock-Krebs -Genom wiederholt verstärkt oder in zusätzlichen Kopien vorhanden . Das Projekt -Team Achilles Schweigen mehr als 10.000 Gene bei der Suche nach denen, die notwendig für die Krebszellen wachsen und überleben werden . Durch die Nutzung der TCGA Daten konnten die Forscher schnell ermitteln , welche dieser 1800 Gene wichtig, Eierstock sind Tumor Wachstum.

Hahn beschreibt die Konvergenz dieser beiden Projekte am Broad Institute wie die eine grundlegende Änderung in der Krebsforschung . " Wir können nicht nur zu charakterisieren , welche Gene mutiert sind oder verändert werden , aber wir können auch gleichzeitig ermitteln, welche von denen, funktionell wichtig sind ", sagte er .

Das Team verwendet einen Pool von über 54.000 shRNAs aus dem von den Grundzügen der RNAi -Plattform entwickelt Bibliothek. " Die Methoden , die wir in der RNAi -Plattform entwickelt, machen es praktisch und relativ preiswert shRNAs Bildschirm an einer genomischen Maßstab und unser erstes Einsatzgebiet war in der Krebsforschung ", sagte David Root, Direktor des RNAi -Plattform . " Das Scale-up zu den 100 -Zelllinien in diesem jüngsten Papier berichtet wurde, war eine große Herausforderung , aber wir sahen auch eine große Chance . Mit Daten auf viele Zelllinien , würden wir viel, viel mehr Macht , um funktionell wichtigen Krebs zu identifizieren Ziele. "

Die neueste Projekt Achilles Forschung befasst sich auch eine grundlegende Frage in der Krebsbiologie . Seit Jahrzehnten hat Krebs auf Basis von Ursprungsgewebe klassifiziert worden , aber in den letzten zehn Jahren haben sich viele Wissenschaftler vermutet, dass es aufschlussreicher , um Tumore zu klassifizieren , basierend auf genetischer Mutationen , unabhängig davon, wo der Krebs begann .

"Viele von uns auf dem Gebiet der Genomik darunter auch ich dachten , dass vielleicht eines Tages , werden wir nicht über die Organe, die Krebserkrankungen kommen aus Sorge , dass wir nur kümmern uns um die genetischen Mutationen , die sie fahren ", sagte Hahn . "Was ist aus TCGA und unsere ProjektarbeitAchilles Schwellenlinieist, dass auch weiterhin wichtig sein. "

Hahn vermutet, dass in einigen Fällen kann dies eine mit der Art, dass die verschiedenen Organsysteme entwickeln zu tun. Eines der Top- Gene, die das ProjektteamAchilles bei Eierstockkrebs -Zellen nachgewiesen ist PAX8 , die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des weiblichen Fortpflanzungssystems spielt . Sie fanden heraus, zu viele Kopien PAX8 in 16 Prozent der Ovarialkarzinome sie sucht. In Zelllinien , wo PAX8 überexprimiert wurde , führte die Unterdrückung PAX8 zum Zelltod .

Zusätzlich zu ihren Erkenntnissen bei Eierstockkrebs , fanden die Forscher , dass der Blick über Krebsarten können krebserregende Gene verraten, aber nur, wenn eine große Anzahl von Proben berücksichtigt.

" Eine traditionelle Art und Weise zu tun, diese Experimente war es, eine Zelllinie im Vergleich zu anderen Zelllinie zu vergleichen ", sagte Hahn . "Wenn man testen, stellt sich heraus, das ist nicht eine sehr robuste Art, die Dinge . Was zeigen wir in dieser Arbeit ist , dass wenn man acht oder neun Zelllinien , die Sie gegeneinander, dann das Vertrauen der Kandidaten Vergleich richtig stellen Das erhöht auftauchen . "

In den kommenden Monaten , Hahn und sein Team planen , um die PAX8 Ergebnis angestrebt wird . Obwohl das Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor , eine Klasse von Stammkontrollproteine​​, die pessimistisch bezeichnet haben " undruggable ", die Forscher wird sich mit den Grundzügen der Chemical Biology Platform durch Hunderttausende von einzigartigen Verbindungen schauen, um eine, die PAX8 neutralisieren finden . " PAX8 ist ein Transkriptionsfaktor , und es ist als eine schwer oder gar nicht Ziel, Medikamente für die Behandlung zu machen , aber das ist genau die Art von Projekt, das die Grundzüge der gerne übernehmen ", sagte Hahn .

Inzwischen hat die Hahn -Labor, RNAi -Plattform und andere Broad Ermittler der Fortführung der Projekt Achilles Strategie , Screening viele weitere Zelllinien und der Entwicklung neuer Analyseverfahren , um vielversprechende Zielgene in vielen verschiedenen Arten von Krebs zu nominieren.

Quelle: Dana-Farber Cancer Institute