Partikel, die Krebs -Gene Abschaltung auch den Forschern ermöglichen, potenzielle Wirkstoff-Targets schneller Bildschirm

Durch Sequenzierung Krebszellgenome, haben Wissenschaftler eine große Zahl von Genen, die mutiert , deletiert oder in Krebszellen kopiert werden entdeckt. Dieser Schatz ist ein Segen für Forscher, die neuer Zielmoleküle , aber es ist fast unmöglich, sie alle in einer zeitgemäßen Weise zu testen.

Um den Prozess zu beschleunigen , haben MIT-Forscher RNA - Bereitstellung von Nanopartikeln, die für ein schnelles Screening neuer Zielmoleküle bei Mäusen ermöglicht entwickelt. In ihrer ersten Studie an Mäusen , mit Forschern am Dana-Farber Cancer Institute und der Grundzüge der Institute durchgeführt , zeigten sie , dass Nanopartikel , die ein Protein als ID4 bekannt Ziel kann Eierstocktumoren schrumpfen.

Die Nanopartikel- System , in der Online-Ausgabe beschrieben Science Translational Medicine, Könnte einen bedeutenden Engpass bei Krebs - Medikamentenentwicklung zu erleichtern, sagt Sangeeta Bhatia , die John und Dorothy Wilson Professor für Gesundheitswissenschaften und Technologie und Elektrotechnik und Informatik und Mitglied des David H. Koch Institut für Integrative Cancer Research am MIT.

"Was wir taten, war zu versuchen her eine Pipeline , wo Sie mit allen Zielen, die aus der Genomik Gießen werden beginnen zu setzen, und Sie nacheinander filtern sie durch ein Mausmodell , um herauszufinden, welche wichtig sind. Dadurch, dass Sie zu priorisieren können die, die Sie , um klinisch gezielt mittels RNA-Interferenz oder Medikamente gegen entwickeln wollen ", sagt Bhatia , einer der leitenden Autoren des Papiers .

William Hahn , Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School und andere leitende Autor des Papiers , ist der führende Anbieter von Projekt Achilles , eine gemeinsame Anstrengung , um vielversprechende neue Ziele für Krebsmedikamente aus der Flut von Daten, die von krebs des National Cancer Institute zu identifizieren Genom - Sequenzierungsprojekt .

Unter denen potentielle Ziele gibt viele bedeutet, dass die Proteine ​​nicht alle Vertiefungen, in denen eine traditionelle Droge konnten , um sie zu binden, als " undruggable " . Die neuen Nanopartikel, die kurze RNA-Stränge , die herunter können ab ein bestimmtes Gen zu liefern , kann Wissenschaftlern helfen, nach diesen undruggable Proteine ​​zu gehen.

"Wenn wir herausfinden könnten, wie man diese Arbeit [ des Menschen ] zu machen , wäre es eröffnet sich eine völlig neue Klasse von Zielen, die nicht zur Verfügung gestanden hatten ", sagt Hahn, der auch Direktor des Zentrums für Krebsgenom- Entdeckung bei Dana -Farber und Senior Associate Mitglied des Broad Institute .

Lead- Autoren des Papiers sind Yin Ren , ein MD / PhD- Student in Bhatia Labor und Hiu Flügel Cheung, Postdoc in Hahn Labor .

Eine Fülle von Targets

Durch Projekt Achilles , Hahn und seine Kollegen haben die Prüfung der Funktionen der viele der Gene in gestört Eierstockkrebs Zellen . Durch die Hervorhebung Gene entscheidend für Krebs - Zellüberleben hat sich dieser Ansatz die Liste der möglichen Ziele zu mehreren Dutzend verengt.

In der Regel ist der nächste Schritt bei der Identifizierung einer guten Medikament Ziel wäre es, genetisch Ingenieur ein Stamm von Mäusen , die fehlen (oder Überexpression ) das betreffende Gen , um zu sehen , wie sie reagieren , wenn Tumoren zu entwickeln. Dies geschieht jedoch in der Regel zwei bis vier Jahre. Ein schneller Weg, um diese Gene zu untersuchen wäre einfach , um sie auszuschalten , nachdem ein Tumor erscheint.

RNA- Interferenz (RNAi) bietet ein vielversprechender Weg , das zu tun . Während dieser natürlich vorkommenden Phänomen , kurze RNA-Stränge binden an die Boten-RNA (mRNA) , die Protein - Bauanleitung liefert aus den Zellkern , um den Rest der Zelle. Einmal gebunden , werden die mRNA-Moleküle zerstört und ihre entsprechenden Proteine ​​nie versendet.

Wissenschaftler haben verfolgt RNAi in der Krebsbehandlung seit seiner Entdeckung in den späten 1990er Jahren , haben aber Schwierigkeiten haben, einen Weg, um sicher und effektiv gezielt Tumoren mit dieser Therapie hatte . Besonders schwer war, einen Weg, um RNA zu Tumoren eindringen zu bekommen.

Bhatia Labor , das auf RNAi-Applikation arbeitet seit mehreren Jahren gemeinsam mit Hahn Gruppe zu identifizieren und zu testen neuer Zielmoleküle . Ihr Ziel war es , eine " zu mischen und zu dosieren " Technik, die es den Forschern ermöglichen mischen RNA - Partikel, die Lieferung eines bestimmten Gens gerichtet sind , injizieren sie in Mäusen und sehen, was passiert wäre erstellen.

Schrumpfende Tumoren

In ihrer ersten Bemühung , entschieden sich die Forscher auf die ID4 Protein konzentrieren , weil es in etwa ein Drittel der hochgradigen Tumoren der Eierstöcke ( die aggressivste Art ) überexprimiert , aber nicht in anderen Krebsarten . Das Gen , welches für ein Transkriptionsfaktor , scheint in der Embryonalentwicklung eine Rolle spielen: Es wird heruntergefahren früh im Leben , dann irgendwie reaktiviert in Tumoren der Eierstöcke .

Um ID4 Ziel , Bhatia und ihre Schüler entwickelt eine neue Art von RNA - Bereitstellung von Nanopartikeln . Deren Partikel können sowohl Ziel und dringen Tumoren , was noch nie zuvor mit der RNA-Interferenz erreicht worden war .

Auf ihrer Oberfläche , werden die Partikel mit einer kurzen Proteinfragment , das sie an Tumorzellen einzugeben markiert. Diese Fragmente werden auch einem Protein auf Tumorzellen , als p32 bekannt abzufassen . Dieses Fragment und viele ähnliche wurden von Erkki Ruoslahti , Professor an der Sanford - Burnham Medical Research Institute an der University of California in Santa Barbara, der auch ein Autor der neuen Papier entdeckt.

Wenn die Teilchen in eine Zelle eindringen , werden sie in Membranen als Endosomen bekannt eingekapselt : innerhalb der Nanopartikel , sind RNA-Stränge mit einem Protein, das ebenfalls dazu beiträgt sie auf ihrem Weg vermischt. Die Protein-RNA- Gemisch kann die endosomalen Membran zu durchqueren , so dass die Partikel in den Hauptraumder Zelle und beginnen Abbau von mRNA .

In einer Studie an Mäusen mit Ovarialtumoren , fanden die Forscher , dass die Behandlung mit den RNAi Nanopartikel meisten Tumoren eliminiert.

Die Forscher sind jetzt mit der Partikel auf andere mögliche Ziele für Eierstockkrebs und andere Krebsarten , darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet . Sie suchen auch in der Möglichkeit, die Entwicklung der ID4 - Zielpartikelzur Behandlung von Eierstockkrebs.