Entdeckung neuer Wirkmechanismus von PARP- Inhibitoren

New Verständnis davon, wie Medikamenten, den sogenannten PARP-Inhibitoren , die Versprechen für die Behandlung von Frauen mit familiären Brustkrebs bereits gezeigt haben, und Eierstockkrebs zu BRCA -Mutationen verknüpft üben ihre Antikrebswirkungenhat zur Identifizierung von Wegen , in denen die Patientenpopulation , die von PARP -Inhibitoren profitieren könnten erweitert werden könnte geführt.

Yves Pommier , MD, Ph.D., Leiter des Labors für Molekulare Pharmakologie am Zentrum des National Cancer Institute for Cancer Research in Bethesda, Md . , Und seine Kollegen berichteten diese Daten in Krebsforschung, Eine Zeitschrift der American Association for Cancer Research .

" In den letzten Jahren , Drogen wie Poly klassifiziert ( ADP-Ribose) Polymerase (PARP -Inhibitoren) haben sich als vielversprechende Antikrebsmittel für Brust- und Eierstockkrebs einen Mangel an entweder BRCA1- oder BRCA2- sein", sagte Pommier . " Vor unserer Studie , PARP -Inhibitoren wurden gedacht, primär durch die Blockierung der DNA -Reparaturfunktion der Mitglieder des PARP -Familie von Proteinen , was letztlich zum Krebszelltod zu arbeiten."

In ihrer ersten Studien , Pommier und seine Kollegen festgestellt , dass die PARP-Inhibitor olaparib war giftig für kultivierte Zellen als genetische Beseitigung von PARP1 .

Nach Pommier zeigen diese Ergebnisse, dass olaparib müssen zusätzliche Wirkmechanismen haben , und deren ausführliche zelluläre Analysen identifiziert ein kritischer : olaparib wurde PARP -Proteine ​​, insbesondere PARP1 und PARP2 , Trapping an Standorten von DNA-Schäden , und die eingeschlossene PARP Protein-DNA- Komplexe waren hoch toxisch für Zellen .

Wenn die Einfangfähigkeit des olaparib wurde mit der von zwei anderen PARP -Inhibitoren in der klinischen Entwicklung verglichen , wurde festgestellt , daß die Trapping- Potenz der drei Medikamente deutlich unterschieden : niraparib war potenter als olaparib , was wiederum wesentlich potenter als veliparib war . Demgegenüber olaparib war der potenteste Inhibitor der DNA -Reparaturfunktion , gefolgt von veliparib und dann niraparib .

" Entscheidend für diese Studie ist der Nachweis , dass PARP-Inhibitoren sind nicht gleichwertig in Bezug auf ihre Wirksamkeit zu fangen PARP -Proteine ​​", sagte Pommier . "Unsere Ergebnisse zeigen, dass PARP-Inhibitoren sollten kategorisiert werden nach ihrer Wirksamkeit zu fangen PARP , zusätzlich zu ihrer Fähigkeit, DNA-Reparatur zu verhindern . Dies ist wichtig, weil es vielleicht Unterschiede in den Ergebnissen von klinischen Studien mit unterschiedlichen PARP-Inhibitoren erklären."

In weiteren Experimenten , die Forscher identifizierten mehrere genetische Mutationen in der Postreplikationsreparaturund Fanconi Anämie Wege, die , wie BRCA1 und BRCA2 Mutationen , sensibilisiert kultivierten Zellen gegenüber den toxischen Wirkungen von eingefangenem PARP -Protein -DNA-Komplexe .

" Diese Daten legen nahe , dass Patienten mit Krebserkrankungen in dieser PARP-Inhibitor sensibilisierend Gene defizient könnten von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren profitieren", sagte Pommier . "Es ist jedoch klar, dass diese Hypothese wird strenge Tests , bevor sie im Großen und Ganzen in die Klinik übersetzten müssen. "