In Eierstockkrebs MiR -506 wirkt durch Hemmung Epithelial -To- mesenchymale Transition Zell

Die Forscher verwendeten eine umfassende Analyse der genomischen Informationen , um eine neue , risikoreiche Gruppe von identifizieren Eierstockkrebs Patienten , charakterisieren ihre Tumoren , finden Sie eine mögliche Behandlung und testen Sie es in Maus-Modellen der Krankheit.

Die umfassende Analyse , die microRNA 506 ( miR- 506) als potentielle therapeutische Kandidat für fortgeschrittenem oder metastasiertem Eierstockkrebs führte der Leitartikel in der 11. Februar Ausgabe Cancer Cell .

"Funktionale Analyse zeigte, dass miR- 506 ist ein robustes Inhibitor eines zellulären Übergang, der Eierstockkrebszellenresistent gegen die Behandlung und weiter entwickeln werden . Wir werden auch weiterhin diese Mikro -RNA als Inhibitor von Eierstockkrebs Metastasen untersucht werden können ", sagte Wei Zhang , Ph.D. Professor in MD Anderson Abteilung für Pathologie und leitende Autor des Papiers.

Winzige RNAs nicht für Gene wie ihre Vettern , die Boten-RNAs codieren. Sie sind in der Lage blockiert Aktivierung eines Gens durch Verstopfen seiner Promotorregion oder Veränderung ihrer Protein nachdem es ausgedrückt.

Zellinie Experimente zeigten, dass miR -506 -Blöcke von Krebszellen durch Unterdrückung eines Proteins entscheidend für die Transformation einer Zelle von einem Typ zum anderen mit Krebs Invasivität , Metastasierung und verkürzte Lebensrate verbunden .

Analyse von menschlichen Tumoren zeigten höhere miR- 506 Expression mit längeres Gesamtüberleben assoziiert . Mäuse, die mit zwei Arten von fortgeschrittenem Eierstockkrebs mit miR- 506 in einer Fett ( liposomal) Nanopartikel verpackt behandelt wurden, weniger und kleinere Tumoren als Kontrollmäuse .

"Wir planen nächsten zu testen, ob miR- 506 sensibilisiert Eierstockkrebszellen zu Cisplatin ( Standard Chemotherapie ) In unserem Mausmodell ", sagte Zhang .

Bereits haben gezeigt, dass die liposomale Nanopartikel sicher für den menschlichen Gebrauch zu sein , sagte Co- Senior-Autor Anil Sood , MD, Professor in MD Anderson Abteilung für Gynäkologische Onkologie und Krebs Biologie und das Zentrum für RNAi und nicht-kodierende RNA . " Nach der zusätzlichen Kombination Experimente , müssten wir formale Sicherheitstests , bevor sie in klinischen Studien ", sagte Sood .

Eierstockkrebs ist die tödlichste gynäkologischen Krebs in den Vereinigten Staaten , mit einem geschätzten 22.280 Fälle im Jahr 2012 und 15.460 Todesfällen diagnostiziert. Eierstockkrebs wird oft in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und es hat auch mehr Kapazitäten, die verbreitet als die meisten anderen soliden Tumoren.

Neue Analyse des Cancer Genome Atlas Daten

Basierend auf Genexpressionsdaten von 489 hochwertigen seröse Ovarialkarzinom Patienten TCGA in Nature veröffentlicht erste Studie unterteilt diese Patienten in vier Kategorien , aber hat keine Überlebens Unterschiede zwischen den Gruppen .

Zhang, der Co-Direktor des TCGA Genomzentrumund Kollegen angewandt weitere Analysen , die TCGA Kategorie von mesenchymalen Eierstockkrebs besser zu verstehen. Die meisten soliden Tumoren sind Karzinome , das heißt, sie beginnen in der Schleimhaut (Epithel ) des Organs. Anzeichen dafür , Zhang erwähnt, verbindet Eierstockkrebszell Invasivität und die Ausbreitung zu einem Verlust der epithelialen Eigenschaften und einem Gewinn von mesenchymalen Funktionen , wie epitheliale zu mesenchymale Transition bekannt.

Es gibt eine Reihe von signifikanten Unterschieden zwischen den beiden Zelltypen . Der eine ist die Mobilität : Epithelzellen sind so konzipiert, bleiben und werden wahrscheinlich in einer Vielzahl von Möglichkeiten sterben, wenn sie von der primären zu brechen Tumor . Mesenchymalen Zellen können sich zu bewegen . Sie verlassen sich auch auf markante Protein-Biomarkern .

Die Suche verengt , von 2942 Genen zu einer miRNA

Die Forscher verwendeten zusätzliche Daten aus dem TCGA Gruppe - Veränderungen der Genkopienzahl , miRNA-Expression und DNA-Methylierung , die Gene zum Schweigen bringt - und Wieder analysierte die 489 Patienten .

"Mit diesen Daten ist es uns gelungen , einen Subtyp von Eierstockkrebs zu identifizieren , schauen tief in den Mechanismus dahinter und identifizieren Regulatoren dieses Typs , so dass wir neue Therapien entwickeln können ", sagte Co-Lead Autor Da Yang , Ph.D., ein MD Anderson Odyssey Scholar in der Pathologie .

Beginnend mit 2942 Genen, die TCGA identifiziert , wie in der mesenchymalen Gruppe überexprimiert wird, verengt sie die Liste auf 253 Gene, von denen 219 wurden mit miRNA verbunden.

Sie fanden heraus, dass die 219 miRNA -assoziierten Gene mesenchymalen geteilt 455 Patientinnen mit Ovarialkarzinom in zwei Cluster :
• 171 mit hoher miRNA-Expression , 169 von ihnen hatten eine hochgradige Erkrankung und kürzere Überlebens , als mesenchymale Untertyp klassifiziert.
• 284 mit geringer miRNA -Genexpression , längere Überlebenszeit und Grad Krankheit niedriger, da der epithelialen Subtyp eingestuft.
Das Team bestätigte diese Ergebnisse in drei unabhängigen Datensätzen in Höhe von insgesamt 560 Patientinnen mit Ovarialkarzinom .

Neunzehn miRNAs identifiziert , von denen acht wurden vorausgesagt, um 89 Prozent der 219 miRNA - assoziierten Gene steuern. Von den acht , die am wenigsten wurde über miR- 506 bekannt , und es war zuletzt in den mesencyhmal Fällen zum Ausdruck gebracht. "Wir beschlossen, auf miR- 506 konzentrieren", sagte Zhang .

miR- 506 Blöcke mesenchymalen hilft epithelialen Proteine

In einer Reihe von Zelllinie Experimente , die Wissenschaftler gezwungen, die Überexpression von miR- 506 und ein Steuer miRNA in Eierstockkrebszellen . Behandelten Zellen hatten ein viel niedrigeres Niveau von zwei wichtigen mesenchymalen Marker und ein höheres Niveau von E-Cadherin , einem Protein wichtig für Epithelzellen.

Zusätzliche Experimente zeigten, miR -506 spezifisch inhibiert SNAI2 , eine mesenchymale ZellvermittelndeProtein durch Bindung an die Promotorregion seines Gens , Sperrung der Aktivierung .

Transforming Growth Factor beta ( TGFß ) induziert epitheliale zu mesenchymale Zell Übergang und das Team festgestellt , dass es sich prominent in der mesenchymalen Art von Eierstockkrebs. In Krebszellen mit miR- 506 behandelt und dann mit TGFß behandelt , die miRNA vollständig TGFß die Auswirkungen abgeschafft .

In menschlichen Tumoren , mehr miR- 506 zu einer verbesserten Überlebens gebunden

Die Analyse von 92 Eierstockkrebs Tumoren von Tianjin Krankenhaus in Tianjin, China , zeigte :
• Tumoren mit geringer miR -506 hatte mesenchymalen Merkmale, einschließlich einer starken SNAI2 und VIM anderen mesenchymalen Biomarkers und niedrigen Pegeln von E-Cadherin .
• Tumoren mit einem hohen Grad von miR -506 hatte epithelialen Merkmalen , darunter E -Cadherin und weniger SNAI2 und VIM .
• Hohe miR- 506 Tianjin Patienten hatten eine mediane Überlebenszeit von 50 Monaten gegenüber 30 Monaten bei den mit niedrigem Niveau.
Diese Ergebnisse wurden in zwei getrennten Datensätzen von 160 Fällen wiederholt.

Zhang und seine Kollegen behandelten Mäusen mit zwei Eierstockkrebszelllinien mit beiden Nanopartikel miR- 506 oder eine Steuer Nanopartikel .

Mäuse, die mit miR- 506 behandelt wurden, hatten nicht nur weniger (75 und 48 Prozent Rückgang ) , kleineren Tumoren (minus 78 und 53 Prozent ) , sie hatte auch stark reduzierte Mengen an SNAI2 und VIM und Hauptschübevon E-Cadherin (200 und 120 Prozent erhöht ) .

Diese Ergebnisse legen nahe liposomalen Nanopartikeln geliefert miR- 506 kann als ein Eierstock-Krebs -Behandlung entwickelt werden. Während miRNA wirksam war in Laborexperimenten , die Lieferung in Liposomen Nanopartikel versprechen in der Forschung am MD Anderson und anderen Institutionen gezeigt .

Langjährige Zusammenarbeit mit dem Institut für Systembiologie in Seattle, und MD Anderson Schwesterinstitution Tianjin Medical University sind entscheidend für diese Forschung , sagte Zhang .