Von kampfunfähig die Aktivitäten von einem Protein, das anderen Proteinen führt , in eine stabile Formen zu falten , schloß Fox Chase Cancer Center Forscher aus den Zapfen für zwei Proteasen , die helfen, Eierstockkrebs Zellen kauen ihren Weg aus dem Gewebe sie wachsen in und graben in an neuen Standorten .
Aufbauend auf früheren Arbeiten , die zeigten, dass die Hemmung der Hitzeschock-Proteine - die Protein Origami- Helfer - zeitlich begrenzt Metastasen bei Eierstockkrebs bei Mäusen , Shane W. O'Brien , MS, Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Fox Chase und Kollegen untersucht, wie die Hitzeschock-Proteine beteiligt sind bei der Metastasierung . O'Brien präsentierte diese Ergebnisse auf der AACR Annual Meeting 2014 .
Metastasierten Erkrankung ist besonders wichtig bei Eierstockkrebs , der No. 5 Krebs-Todesursache bei Frauen , denn es ist in der Regel diagnostiziert erst, nachdem es über den Eierstöcken und Metastasen begonnen wachsenden in der gesamten Unterleib hat .
" Eierstockkrebs verbreitet überall in der Bauchhöhle und haftet an der Doppelpunkt und andere lebenswichtige Organe . Das ist, was wirklich Ursachen Sterblichkeit ", sagt Denise C. Connolly , PhD, Associate Professor am Fox Chase und leitender Forscher für das Projekt. "Die Möglichkeit, therapeutische Ziele , die sich aktiv hemmen den Prozess der Metastasierung sollte vorteilhaft für diese Patienten zu identifizieren. "
In einer Reihe von Experimenten , blockiert die Forscher Hitzeschock-Protein 90 ( HSP90 ) in eine von zwei Möglichkeiten , entweder mit einem kleinen Molekül Medikament namens ganetespib oder mit kleinem interfering RNAs (siRNAs ) , die so gestaltet sind , um die Produktion von spezifischen Zielproteine durch Bindung an und Verschlechterung der Boten-RNA , die sie macht . Beide Verfahren inhibiert die Fähigkeit von Eierstockkrebszellen , durch ein Material ähnlich der extrazellulären Matrix, auf der Krebszellen leben zerfressen . Mit HSP90 blockiert , die Forscher untersucht , was mit Proteasen passiert. Proteasen brechen Proteine und Peptide , und , unter anderem helfen, Krebszellen an ihre Umgebung zu entkommen. Bisherige Untersuchungen hatten , dass die Matrix-Metalloproteinasen ( MMP) gezeigt und Cathepsin -Proteasen sind in der metastatischen Prozess beteiligt , aber diese Forschung identifiziert die spezifischen Proteasen durch die Hemmung von HSP90 beeinflusst - MMP-2 und Cathepsin L.
In Maus-Studien , die Forscher injizierten menschlichen Eierstockkrebszellen in einen Sack, der das Maus Ovar umgibt. Behandlung der Mäuse mit ganetespib hemmte das Wachstum des Primär Tumor und Metastasen. Forscher fanden heraus, dass die Aktivitäten von MMPs und Cathepsine fiel schnell mit dem Einsatz von ganetespib , noch bevor die Auswirkungen der Droge auf die Tumorgröße war offensichtlich .
Die Forscher verwendeten Protease spaltbare Fluoreszenzsonden , das Niveau der Proteasehemmung zu quantifizieren. Die Sonden werden mit einem Peptidgerüst , die nur durch ein aktives interessierende Protease gespalten werden kann, konzipiert. Wenn der Protease bindet an das Peptid-Rückgrat und verschlechtert sie fluoreszieren die Sonden im nahen Infrarot und über Fluoreszenzmolekulartomografieund Bildanalyse-Software gelesen werden. Durch die Visualisierung der Maus in drei Dimensionen , die Forscher in der Lage, den genauen Ort der Fluoreszenz zu lokalisieren.
"Das konnten wir sehen, was passiert in Echtzeit , wenn Sie HSP90 zu blockieren ", sagte O'Brien . "Wir fanden die Hemmung von HSP90 konnte Aktivierung dieser fluoreszierenden Sonden zu verhindern. " In Verbindung , half Magnetresonanztomographie bestimmen Tumorvolumen und necropsies ergab eine signifikante Reduktion der Metastasen.
" Hemmung HSP90 kann die Ausbreitung von Eierstock-Krebs zu verhindern ", sagte O'Brien . " In der Lage zu unterbrechen , dass hält Versprechen bei der Suche nach einer Behandlung für die primäre Todesursache bei Eierstock- Krebs-Patienten. "