Potenzielle neue Ansatz zur Alzheimer- Behandlung durch " Chaperone " Verbindungen angeboten

Ein Team von Forschern an der Columbia University Medical Center ( CUMC ) , Weill Cornell Medical College und Brandeis University hat einen völlig neuen Ansatz für die Behandlung von ausgedacht Alzheimer-Krankheit Einbeziehung der sogenannten Retromer Proteinkomplex . Retromer spielt eine wichtige Rolle in den Neuronen , die Lenk Amyloid-Vorläuferprotein (APP ) weg von einem Bereich der Zelle, in der APP abgespalten wird , wodurch die potentiell toxischen Neben Amyloid -beta , die vermutlich an der Entwicklung von Alzheimer beitragen .

Mit Hilfe von Computer -basierten virtuellen Screening identifizierten die Forscher eine neue Klasse von Verbindungen , die so genannte pharmakologische Chaperone , die Retromer Ebenen deutlich erhöhen können und verringern Amyloid-beta Ebenen in kultivierten Neuronen im Hippocampus , ohne sichtbare Zelltoxizität . Die Studie wurde in der Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht .

"Unsere Ergebnisse identifizieren eine neue Klasse von pharmakologischen Mitteln , die dazu bestimmt sind, neurologische Krankheit , indem sie auf einen Defekt in der Zellbiologie , sondern als ein Defekt in der Molekularbiologie zu behandeln ", sagte Scott Klein, MD, der Boris und Rose Katz Professor für Neurologie , Direktor der Alzheimer Disease Research Center in den Taub Institut zur Erforschung von Alzheimer-Krankheit und der alternde Gehirn bei CUMC und leitender Autor des Papiers . "Dieser Ansatz kann sich als sicherer und effektiver als herkömmliche Behandlungen für neurologische Erkrankungen , die typischerweise gezielt einzelne Proteine ​​zu sein."

2005 , Dr. Klein und seine Kollegen haben gezeigt, dass Retromer defizient ist in den Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit . In kultivierten Neuronen zeigten sie, dass die Verringerung Retromer Niveau angehoben Amyloid-beta Ebenen , bei gleichzeitiger Erhöhung Retromer Ebenen den gegenteiligen Effekt haben. Drei Jahre später zeigte er , dass die Verringerung Retromer hatte die gleiche Wirkung in Tiermodellen , und dass diese Veränderungen führten zu Alzheimer-ähnliche Symptome. Retromer Abnormalitäten wurden auch bei der Parkinson-Krankheit beobachtet.


Pharmakologische Chaperone - - , die die Retromer Proteinkomplex (die blau und orange -Struktur zeigt einen Teil des Komplexes) stabilisieren können Forscher haben eine neue Klasse von Verbindungen identifiziert. Retromer spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von Amyloid Precursor gespalten wird und zur Erzeugung des toxischen Neben Amyloid beta, die zur Entwicklung von Alzheimer beiträgt. Die Studie ergab, dass, wenn das Chaperon genannt R55 (die mehrfarbig Molekül) wurde in der Zellkultur zu Neuronen hinzugefügt , um es gebunden und stabilisiert Retromer Erhöhung Retromer Ebenen und Absenken Amyloid -beta Ebenen.
Bildnachweis: Nature Chemical Biology und Labor von Scott A. Klein, MD / Columbia University Medical Center

In Diskussionen auf einer wissenschaftlichen Sitzung , Dr. Klein und Co- leitenden Autoren Gregory A. Petsko , DPhil , Arthur J. Mahon Professor für Neurologie und Neurowissenschaften in der Familie Feil Gehirn und Geist Research Institute und Direktor des Helen und Robert Appel Alzheimer-Krankheit Research Institute an der Weill Cornell Medical College und Dagmar Ringe , PhD, Harold und Bernice Davis Professor in der Abteilung für Biochemie und Chemie und in der Rosenstiel Grund Medical Sciences Research Center an der Brandeis University , begann mich, ob es einen Weg, um zu stabilisieren Retromer ( das heißt, verhindern, dass es abbauende ) und stärken ihre Funktion . "Die Idee , dass es von Vorteil wäre, eine Proteinstruktur zu schützen, ist eine, die Natur vor langer Zeit herausgefunden ", sagte Dr. Petsko . "Wir sind nur zu lernen , wie man das pharmakologisch zu tun. "

Andere Forscher schon dreidimensionale Struktur Retromer bestimmt. "Unsere Herausforderung bestand darin, kleine Moleküle zu finden - oder pharmakologische Chaperone - , die Schwachstelle Retromer die binden und stabilisieren die gesamte Proteinkomplex kann ", sagte Dr. Ringe .

Dies erfolgte durch computergesteuerte virtuelle oder in silico , Screening von bekannten chemischen Verbindungen zu simulieren , wie die Verbindungen mit der Retromer Proteinkomplex andocken kann . ( Bei herkömmlichen Screening werden die Verbindungen physisch getestet , um zu sehen , ob sie mit dem vorgegebenen Ziel , ein teurer und längeren Prozess zu interagieren. ) Die Screening identifizierten 100 potenzielle Retromer stabilisierende Kandidaten , von denen 24 gezeigt, besonders vielversprechend . Derjenigen , eine Verbindung , genannt R55 , wurde gefunden, dass die Stabilität der Retromer signifikant zu erhöhen, wenn der Komplex unter Wärmeeinwirkung Stress .

Die Forscher untersuchten dann , wie R55 betroffenen Neuronen des Hippocampus , einem wichtigen Gehirnstruktur für Lernen und Gedächtnis beteiligt. " Eine Sorge war , dass diese Verbindung wäre giftig sein ", sagte Dr. Diego Berman , Assistant Professor für klinische Pathologie und Zellbiologie an CUMC und führen Autor . "Aber R55 wurde als relativ nicht-toxisch in Maus -Neuronen in Zellkultur sein."

Noch wichtiger ist, zeigten einen nachfolgenden Versuch , daß die Verbindung erheblich erhöht Retromer Ebenen und vermindert Amyloid -beta Ebenen in kultivierten Neuronen aus gesunden Mäusen und aus einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit gemacht. Die Forscher testen derzeit die klinische Wirkung von R55 in der aktuellen Mausmodell .

" Die Wahrscheinlichkeit, dass diese besondere Verbindung wird pan out sind niedrig, aber das Papier eine proof of principle für die Wirksamkeit von pharmakologischen Retromer Chaperone ", sagte Dr. Petsko . "Während wir testen R55 werden wir Entwicklung chemischer Analoga in der Hoffnung, Verbindungen, die effektiver sind. "