In der familiären Alzheimer- Krankheit ist die Rolle von Calcium geklärt

Im Jahr 2008 Forscher an der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania hat gezeigt, dass Mutationen in zwei Proteine ​​mit familiärer verbunden Alzheimer-Krankheit (FAD) unterbrechen den Fluss der Kalzium Ionen innerhalb Neuronen. Die beiden Proteine ​​interagieren mit einem Calcium-Freisetzung Kanal in einem intrazellulären Kompartiment . Mutierte Formen dieser Proteine ​​, die FAD verursachen , jedoch nicht die normale Proteine ​​führen zu übertriebenen Calcium-Signalgebung in der Zelle.

Nun , das gleiche Team , vertreten durch J. Kevin Foskett , PhD, Vorsitzender der Physiologie, und ein Student , Dustin Shilling, geführt hat festgestellt, dass die Unterdrückung der Hyperaktivität der Kalziumkanäle gelindert FAD -ähnliche Symptome in Mausmodellen der Krankheit. Ihre Ergebnisse erscheinen in dieser Woche im Journal of Neuroscience .

Aktuelle Therapien für Alzheimer sind Medikamente, die die Symptome der kognitiven Ausfall zu behandeln und Demenz Sowie Medikamente, die die Pathologie der Alzheimer- Adresse sind experimentell. Diese neuen Beobachtungen legen nahe , dass Ansätze, die auf die Modulation Calcium-Signal untersucht werden konnte , sagt Foskett .

Die zwei Proteine ​​, genannt PS1 und PS2 ( Presenilin 1 und 2) , die Interaktion mit einem Calciumfreigabekanal, der Inositoltriphosphat Rezeptor ( IP3R ) , im endoplasmatischen Retikulum . Mutierten PS1 und PS2 die Aktivität des IP3R wiederum steigenden Calciumspiegel in der Zelle. " Wir wollten die Frage zu beantworten : Ist erhöhte Calcium-Signal , als ein Ergebnis des Presenilin - IP3R Interaktion, bei der Entwicklung der familiären Krankheitssymptome Alzheimer, einschließlich Demenz und kognitive Defizite beteiligt? " sagt Foskett . " Und Blick auf die Ergebnisse dieser Experimente ist die Antwort ein klares " Ja ". "


Amyloid -beta (Antikörper 12f4 ) und Hyper - phosphoryliertes Tau (Antikörper AT180 ) Immunfärbung des Hippocampus von 18 Monate alten Mäusen. Amyloid-Plaques (obere Reihe) und intrazellulären Tau Tangles (untere Reihe ) im 3xTg Maus wurden stark durch genetische Deletion von 50 Prozent der IP3R1 im 3xTg / Opt Maus reduziert. Wildtyp (WT) und Opt -Mäuse 50 Prozent InsP3R Ausdruck zeigten keine Pathologie.
Bildnachweis: Kevin J. Foskett , Ph.D.,

robust Phenomenon

Übertriebene intrazellulären Calcium- Signalisierung ist ein robustes Phänomen in Zellen, die FAD -verursachenden Mutanten Preseniline , in beiden menschlichen Zellkulturen und bei Mäusen . Das Team verwendet zwei FAD Mausmodelle , um diese Verbindungen zu suchen. Insbesondere stellten sie fest, dass die Verringerung der Expression von IP3R1 , die dominante Form dieses Rezeptors im Gehirn , von 50 Prozent , normalisiert die in Neuronen der Großhirnrinde und des Hippocampus in beiden Mausmodellen beobachtet trieben Calcium -Signalisierung.

Zusätzlich mit 3xTg mice - Tiere, die Presenilin 1 enthalten mit einem FAD -Mutation sowie ausgedrückt mutante humane Tau-Protein und APP Gene - das Team beobachtet, dass die verminderte Expression von IP3R1 legend verringert Amyloid Plaque im Gehirngewebe und die Hyperphosphorylierung Tau-Protein , eine biochemische Kennzeichen der fortgeschrittenen Alzheimer. Verminderte Expression von IP3R1 auch gerettet defekte elektrische Meldung im Hippocampus sowie und Gedächtnisdefizite in den 3xTg Mäusen , wie von Verhaltenstests gemessen.

" Die Ergebnisse zeigen , dass überzogene Calcium -Signalisierung, die mit Presenilin -Mutationen in der familiären Alzheimer- Krankheit assoziiert ist , wird durch den vermittelten IP3R und trägt zur Krankheitssymptome bei Tieren ", so Foskett . " Mit diesem Wissen nun könnte die IP3 -Signalwegs für die Patienten -Mutationen in Preseniline AD verbunden betrachtet werden ein mögliches therapeutisches Ziel . "

Die " Kalzium Dysregulation " -Hypothese

"Die, Kalzium Dysregulation " Hypothese geerbt hat früh einsetzende familiären Alzheimer- Krankheit, die durch früheren Forschungsergebnissen in der Foskett Labor vorgeschlagen. Alzheimer- Krankheit betrifft weniger als 5 Millionen Amerikaner , 5 Prozent von ihnen die familiäre Form haben . Die Markenzeichen die Krankheit ist die Ansammlung von Verwicklungen und Plaques von Amyloid -Beta-Protein im Gehirn.

" Die" Amyloid -Hypothese " , die postuliert , dass der primäre Defekt ist eine Ansammlung von toxischen Amyloid im Gehirn ist seit langem verwendet , um die Ursache der Alzheimer-Krankheit zu erklären ", so Foskett . Im Jahr 2008 Neuron Studie sein Labor , Zellen, die die krankheitsverursachenden mutierte Form von PS1 geführt zeigten eine erhöhte Verarbeitung von Amyloid-beta , die auf der Wechselwirkung der Proteine ​​mit der PS IP3R abhing. Diese Beobachtung verbindet Dysregulation von Calcium in Zellen mit der Produktion von Amyloid , einem Merkmal in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer- Erkrankung.

Klinische Studien für AD weitgehend auf eine Verringerung der Amyloidbelastungim Gehirn gerichtet. So weit, so Foskett , diese Versuche nicht gelungen, therapeutischen Nutzen zu demonstrieren. Eine Idee ist , dass die Interventionen im Krankheitsverlauf zu spät gestartet. Dementsprechend sind anti- Amyloid- klinischen Studien derzeit im Gange mit asymptomatischen Patienten FAD , da bekannt ist , dass sie schließlich die Krankheit entwickeln , während die Vorhersage , die die häufigste Form der AD entwickeln wird ist viel weniger sicher.

"Es hat die Annahme, dass FAD ist einfach AD mit einer früheren , aggressiveren Auftreten ", sagt Foskett . " Allerdings wissen wir nicht, ob die Ätiologie der FAD -Pathologie ist die gleiche wie die für die gemeinsame Chr . So ist die Bedeutung unserer Ergebnisse für das Verständnis gemeinsamen AD ist nicht klar. Was ist wichtig , meiner Meinung nach , ist es, dass AD erkennen konnte ist ein Spektrum von Krankheiten, die gemeinsam im Endstadium Pathologien führen FAD könnte daher als ein Orphan - Krankheiten , und es ist wichtig , um wirksame Behandlungen zu finden , die speziell für diese Patienten - . . diejenigen, die die IP3R und Calcium-Signalgebung Ziel "