Wie ein Türsteher in einem exklusiven Nachtclub, die Blut-Hirnschranke lässt nur ausgewählte Moleküle aus dem Blut in die Flüssigkeit , die das Gehirn badet weiterzugeben. Vitalstoffe erhalten in ; Giftstoffe und Krankheitserreger werden blockiert. Die Barriere auch sichergestellt, dass Abfallprodukte aus dem Gehirn gefiltert und entführt entfernt.
Die Blut- Hirn-Schranke hilft, die empfindliche Umwelt, die das menschliche Gehirn zu gedeihen können . Es gibt nur ein Problem : Die Barriere ist so anspruchsvoll, wird es nicht zulassen, dass Medikamente passieren. Forscher nicht in der Lage , es zu überreden sich zu öffnen , weil sie nicht genug darüber, wie die Barriere Formen und Funktionen kennen.
Nun hat ein Team von der Harvard Medical School ein Gen bei Mäusen , Mfsd2a , die zur Begrenzung des Schrankendurchlässigkeit verantwortlich sein können identifiziert - und das Molekül die es produziert, Mfsd2a , arbeitet in einer Weise, wenige Forscher erwartet.
" Gerade jetzt, können 98 Prozent der niedermolekulare Medikamente und 100 Prozent der großmolekularer Wirkstoffe und Antikörper nicht durch die Blut- Hirn-Schranke zu bekommen", sagte Chenghua Gu , Associate Professor für Neurobiologie an der HMS und leitende Autor der Studie. " Weniger als 1 Prozent der Arzneimittel sogar versuchen , die Barriere zu zielen , weil wir nicht wissen, was die Ziele sind . Mfsd2a könnte einer sein."
Die meisten Versuche, zu verstehen und Blut-Hirnschranke Funktion zu manipulieren sind auf feste Verbindungen , Dichtungen, die alle, aber ein paar Substanzen aus Quetschen zwischen Barrierezellen zu verhindern konzentriert. Gu und ihr Team festgestellt, dass Mfsd2a scheint statt betreffen eine zweite Barriere - Überquerung Mechanismus, der viel weniger Aufmerksamkeit , Transzytose , ein Prozess, in dem Substanzen werden durch die Barriere Zellen in Blasen genannt Vesikel transportiert erhalten hat. Transzytose tritt häufig an anderen Stellen im Körper , sondern wird in der Regel an der Blut- Hirn-Schranke unterdrückt. Mfsd2a kann einer der Suppressoren ist.
"Es ist spannend , denn dies ist das erste Molekül identifiziert, die Transzytose hemmt ", sagte Gu . "Es eröffnet eine neue Art des Denkens über , wie man Strategien, um Medikamente für das zentrale Nervensystemliefern zu gestalten. "
Da Mfsd2a hat ein menschliches Äquivalent , Blockierung seiner Aktivität in Menschen könnten Ärzten ermöglichen , die Blut- Hirn-Schranke kurz und selektiv zu öffnen, um mit Drogen lassen zu lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Hirntumoren und Infektionen zu behandeln.
Umgekehrt , weil Wissenschaftler begonnen, Blut-Hirnschranke Abbau zu verschiedenen Gehirnerkrankungenverknüpfen Erhöhungs Mfsd2a oder Mfsd2a könnte Ärzten ermöglichen, die Barriere zu verstärken und möglicherweise Krankheiten wie Alzheimer lindern , Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und multiple Sklerose . Die Ergebnisse können auch Auswirkungen auf andere Bereiche des Körpers , die auf Transzytose angewiesen , wie die Netzhaut und Niere.
Die Studie wurde veröffentlicht in der Natur .
Zurück zum Beginn
Als Entwicklungsbiologen , Gu und ihre Kollegen glaubten gerade die Barriere entwickeln junge Organismen würden Moleküle wichtig für die Bildung und Funktion zu offenbaren.
Das Team führte eine kleine Menge an Farbstoff in die Blut embryonaler Mäuse in unterschiedlichen Stadien der Entwicklung und beobachtet , ob es sickerte durch die Wände der winzigen Kapillaren der Mäuse Gehirn , was darauf hindeutet , dass die Blut-Hirnschranke noch nicht gebildet , oder blieb in den Kapillaren enthalten , was darauf hinweist , dass die Barriere wurde seine Arbeit tut. Dies erlaubt ihnen , um ein Zeitfenster , während dem die Barriere gebaut wurde definieren.
Das Team war in der Lage, dies durch die Entwicklung einer neuen Farbstoffinjektionstechnikzu tun. Forscher, die Blut-Hirnschranke Leckage bei erwachsenen Organismen Farbstoff direkt in die Blutgefäße injizieren , aber die Kapillaren von Embryonen sind zu klein und zart. Stattdessen Forscher in der Regel spritzen Farbstoff in das Herz . Doch nach Gu, dies kann zu erhöhen Blutdruck und Burst Hirnkapillaren , wodurch es schwierig zu sagen, ob Lecks aufgrund von Blut -Hirn-Schranke Unreife oder Farbstoffs Verfahren selbst ist . Sie und ihr Team verwendeten theirvascular biologischen Expertise , um eine alternative Injektionsstelle , die solche Artefakte zu vermeiden wäre zu identifizieren : die Leber.
" Dadurch konnten wir endgültige Beweis, dass die Blut-Hirnschranke während der embryonalen Entwicklung ins Spiel bieten", sagte Ayal Ben Zwi , ein Postdoc-Forscher in der Gu -Labor und Erstautor der Studie. " Das ändert unser Verständnis der Entwicklung des Gehirns selbst. "
Telltale Muster
Nun, da sie wusste, dass , wenn die in den Mäusen gebildete Barriere , das Team im Vergleich Endothelzellen - die Zellen, die Wände der Blutgefäße säumen und Hilfe bilden die Blut-Hirnschranke - von peripheren Blutgefäße und kortikalen (Gehirn) Gefäße und suchte Unterschiede in der Gen- Ausdruck. Sie haben eine Liste von Genen, die nur in den kortikalen Endothelzellen exprimiert wurden . Von thatlist , validiert sie etwa ein Dutzend in vivo .
Das Team konnte eines der Gene ersten studiert haben , aber sie sind am stärksten von Mfsd2a wegen ihrer Expressionsmuster fasziniert waren . Zusätzlich dazu, dass auf der Hirngefäßeschaltet , war es in der Plazenta und der Hoden, der zwei anderen Organen, die Barriere- Funktionen aktiv. Auch wird das Gen in Wirbeltierorganismen , die Blut - Hirn-Schranke geeignet sind , einschließlich Menschen, geteilt.
Gu und das Team dann Experimente in Mäusen, die Gen Mfsd2a fehlte . Sie fanden heraus, dass es ohne Mfsd2a sickerte die Blut- Hirn-Schranke ( obwohl sie nicht verhindern, dass die Blutgefäße selbst bilden in erster Linie) . Die nächste Frage war , warum.
" Wir konzentrierten uns auf zwei grundlegende Eigenschaften: feste Verbindungen zwischen den Zellen , die den Durchgang von wasserlöslichen Molekülen zu verbieten , und Transzytose , die die ganze Zeit in peripheren Gefäßen , aber sehr wenig in den kortikalen Gefäße passiert", sagte Gu . "Wir fanden das überraschende Ergebnis , dass Mfsd2a regelt Transzytose , ohne die Tight Junctions . Das ist spannend , da heißt es konzeptionell dies bisher unbeachtet Funktion kann sogar noch wichtiger als feste Verbindungen sein."
"Am Anfang waren wir tight junctions suchen , denn wir wurden auch von dem Gebiet voreingenommen ", sagte Ben- Zvi , die beginnen wird sein eigenes Labor noch in diesem Jahr an der Hebräischen Universität in Jerusalem . "Wir haben nichts auf den elektronenmikroskopischen Aufnahmen , auch wenn wir wussten, die Gefäße zugespielt zu finden . Dann bemerkte die wir dort waren Tonnen von Vesikeln .
"Es zeigt, dass, wenn Sie wirklich systematische Wissenschaft zu tun und etwas seltsam , sollten Sie nicht zu entlassen , denn vielleicht ist das , was Sie suchen . "
Nächste Schritte
Das Team begann auch die Beziehung zwischen den kortikalen Endothelzellen und anderen Teilnehmers , die Blut- Hirn-Schranke , Zellen genannt Perizyten studieren. Bisher haben sie gefunden, daß Perizyten regulieren Mfsd2a . Als nächstes wollen sie lernen , was genau die Perizyten erzählen die Endothelzellen zu tun .
Weitere künftige Arbeit im Labor Gu gehören die Überprüfung der Dutzend potenzielle molekulare Spieler und versuchen, Stück zusammen das gesamte Netzwerk , das Transzytose in der Blut-Hirnschranke regelt .
"Neben Mfsd2a kann es mehrere andere Moleküle auf der Liste , die gute Angriffspunkte für Arzneimittel sein wird ", sagte Gu . " Der Schlüssel hier ist, gewinnen wir Werkzeuge, um Transzytose so oder so zu manipulieren . Öffnen oder Verschärfung "
Ebenso wichtig wie die Moleküle selbst , fügte sie hinzu , ist das Konzept .
"Ich persönlich hoffe, dass die Menschen in der SperrfeldBlut-Hirn wird den Geist schieb Paradigma, Transzytose könnten gezielte oder moduliert werden, berücksichtigen ", so Ben- Zvi .
Ein besseres Verständnis - und möglicherweise in der Lage, zu manipulieren - die molekularen Grundlagen der Transzytose konnte bei der Untersuchung und Behandlung von Krankheiten in Gewebe außerhalb des Gehirns zu unterstützen , aus dem Darm der Aufnahme von Nährstoffen zu den Nieren Filterung Abfall.
Die Möglichkeit zum Öffnen und Schließen der Blut-Hirnschranke verspricht auch die Grundlagenforschung profitieren , so dass die Wissenschaftler untersuchen, wie abnormal Barriere Bildung die Entwicklung des Gehirns und was die Beziehung zwischen Barriere Verfall und Krankheit betroffen sind.