Enzym- Funktion könnte dazu beitragen, finden Muskeldystrophie Therapien

Studie zeigt, in Abhängigkeit von Glykosylierung Enzym beteiligt Muskeldystrophie , Die Entwicklung des Gehirns und Infektion durch Arenaviren wie Lassa-Fieber ; Fähigkeit, die Enzymaktivität zu testen konnten Bildschirm potenziellen Muskeldystrophie Therapien helfen

Forscher an der University of Iowa haben sich die genaue Funktion eines Enzyms , die für die normale Muskelstrukturund wird in mehreren Muskeldystrophien beteiligt arbeitete . Die Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift veröffentlicht wurden WissenschaftKönnte verwendet werden, um eine schnelle , großflächige Prüfung der potenziellen Muskeldystrophie Therapien zu entwickeln.

Das Enzym , genannt LARGE, fügt eine kritische Zuckerkette auf einer wichtigen Membranprotein namens dystroglycan . Diese Zuckerkette wirkt wie ein Kleber ermöglicht dystroglycan zu anderen Proteinen und dadurch zu befestigen, zu verstärken Zellmembranen in vielen Geweben, einschließlich Muskel und Gehirn. Dystroglycan nicht ordnungsgemäß ohne diese Zucker Link funktionieren , und dass eine Fehlfunktion verursacht Muskeldystrophien und Anomalien im Gehirn .

"LARGE ist ein kritisches Enzym bei der Aufrechterhaltung der Muskelzelllebensfähigkeitbeteiligt ", sagt Kevin Campbell , Ph.D., Professor und Leiter der molekularen Physiologie und Biophysik an der UI- Carver College of Medicine und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator . " Sie fügt hinzu, auf eine einzigartige Zuckerkette , die die Muskelzelle , seine Membran vor Verletzungen schützen können . Durch herauszufinden, die Funktion dieses Enzyms wir endlich diese kritische Zucker Link identifiziert. "

Die neue Studie zeigt , dass die Enzymaktivität von LARGE hat zwei spezifische ZuckerschöpfendeFunktionen - sie den Zucker Xylose und Glucuronsäure überträgt . Mit Kernspinresonanzanalyse(NMR) war das Team auch in der Lage , die genaue Struktur des durch LARGE produziert Zuckerkette , die nicht zuvor gesehen hat zu bestimmen.

Die Studie bestätigt, dass dieses einzigartige Zuckerkette ist für dystroglycan der Lage ist, um den Proteinpartner , die Laminin in Muskeln und im Gehirn gehören neurexin befestigen verantwortlich.

Neben den großen , mehrere andere Enzyme, die in den Bau der wichtigsten dystroglycan Zuckerkette beteiligt sind, und Mutationen in all diesen Enzymen verursachen angeborene Muskeldystrophien zusammen als Sekundär dystroglycanopathies bekannt. Zu diesen Erkrankungen gehören Fukuyama Kongenitale Muskeldystrophie , Walker-Warburg- Syndrom , Muscle - Eye- Gehirn- Krankheit , Kongenitale Muskeldystrophie 1C und 1D und Gliedergürtel- Muskeldystrophie 2I .

In allen Fällen wird der Teil der Zuckerkette , die kritisch für dystroglycan Funktion ist jedoch der Teil, der durch große zugegeben. Weiterhin Arbeit von Campbell Labor hat gezeigt, dass die Förderung LARGE Aktivität in Zellen von Patienten mit dieser Art von Muskeldystrophien ist ausreichend, um dystroglycan Funktion wiederherzustellen und zu überwinden, die Defekte in den Zellen.

Durch das Verständnis , was die LARGE Enzym funktioniert , haben die Forscher jetzt in der Lage, einen Test oder Assay zu entwickeln , um die Enzymaktivität zu überwachen.

"Es ist aufregend , dass wir jetzt diese Enzymtest , der in einem großen Hochdurchsatz- Bildschirm für die Drogen, die erhöht (bzw. verringert ) LARGE Aktivität verwendet werden könnten ", sagt Campbell.

Mit dem Assay auf Verbindungen, LARGE Aktivität steigern könnten , um mögliche Behandlungen für die Sekundär dystroglycanopathies führen könnten. Der Assay kann auch verwendet werden, um bei Schwankungen LARGE Aktivität in Patientenzellenzu suchen. Dies kann dazu beitragen, Patienten , die von diesen LARGE bezogenen Muskeldystrophien betroffen sind.

LARGE Aktivität ist bei anderen Krankheiten wichtig

Die ungewöhnliche Zuckerkette , die groß baut auf dystroglycan wird auch in anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht . Eine Gruppe von Viren, Lassa umfasst Fieber erscheinen, um die Zuckerkette erforderlich , Zellen zu infizieren . Lassa-Fieber ist eine hämorrhagische Krankheit, die schwere Krankheit und Tod führen kann.

Nun, da haben die Forscher das Make-up der ungewöhnlichen Zucker bestimmt , legt nahe, Campbell , dass es möglich sein, und testen Sie es als Therapeutikum zu blockieren oder Infektion zu verringern durch diese Viren .

Campbell wird auch von einem anderen Gesichtspunkt der Lassa Fieber Link angeregt wird. Eine genomweite Studie der Bevölkerung in Westafrika , wo Lassa-Fieber endemisch ist, deutet darauf hin, dass die LARGE -Gen kann in dieser Patientengruppe geändert werden. Campbell spekuliert, dass Veränderung LARGE Aktivität könnte einen gewissen Schutz gegen eine Infektion durch das Lassa-Fieber -Virus bieten . In Zukunft hofft er, neu entwickelte Enzymtest seines Teams nutzen, um zu untersuchen , ob LARGE Aktivität in dieser Population verändert .