NMDA-Rezeptor- Fehlfunktion bei Alzheimer in Verbindung gebracht , Parkinson, Depression, Schizophrenie, Autismus, und Schlaganfall

Biologen in Cold Spring Harbor Laboratory ( CSHL ) berichten, dass sie beim Erhalten eines beispiellosen Ansicht einer Art von Gehirnzellen - Rezeptor, der in einer Reihe von neurologischen Krankheiten verwickelt ist , einschließlich gelungen Alzheimer-Krankheit , Parkinson-Krankheit, Depression . Schizophrenie , Autismus und ischämische Verletzungen im Zusammenhang mit Schlaganfall .

Das Team der atomarer Ebene Bild von der intakten NMDA (N- Methyl- D- Aspartat ) -Rezeptor sollte als Vorlage dienen und Leitfaden für die Gestaltung von therapeutischen Verbindungen .

Der NMDA-Rezeptor ist ein massiver Komplex mit mehreren Untereinheiten , die sowohl chemische und elektrische Signale im Gehirn integriert , damit Neuronen , miteinander zu kommunizieren. Diese Gespräche bilden die Grundlage des Gedächtnisses, Lernen und Denken und Gehirnentwicklung kritisch zu vermitteln. Funktion des Rezeptors ist streng reguliert : sowohl erhöht und verringert NMDA Aktivitäten werden mit neurologischen Erkrankungen.

Trotz der Bedeutung der NMDA-Rezeptor- Funktion haben Wissenschaftler gekämpft, um zu verstehen, wie es gesteuert wird. In Arbeit veröffentlicht heute in Wissenschaft, CSHL Associate Professor Hiro Furukawa und Erkan Karakas , Ph.D., ein Postdoctoral Ermittler , verwenden Sie eine Art molekularer Fotografie als Röntgenkristallographie bekannt , um die Struktur des intakten Rezeptors zu bestimmen. Ihrer Arbeit identifiziert zahlreiche Wechselwirkungen zwischen den vier Untereinheiten des Rezeptors und bietet neue Einblicke, wie der Komplex reguliert.


Der NMDA-Rezeptor ist ein massiver Komplex aus mehreren Untereinheiten . CSHL Forscher fanden heraus, dass es aussieht wie ein Heißluftballon. Die obere , ballonartige Abschnitt der Struktur außerhalb der Zelle gefunden und reagiert auf Botenstoffe . Diese Botenstoffe wirken wie eine Taste, um den unteren Teil des Rezeptors zu entsperren. Dieser untere Teil , entsprechend dem Korb des Heißluftballons wird in der Neuron -Membran eingebettet. Es schafft einen engen Kanal, der Ionen , oder elektrisch geladene Atome ermöglicht , in die Zelle fließen kann. Diese vielen Untereinheit -Wechselwirkungen sind mögliche Ziele für die Wirkstoffforschung .
Credit: Hiro Furukawa / Cold Spring Harbor Laboratory

"Früher haben unsere Gruppe und andere einzelnen Untereinheiten des Rezeptors kristallisiert - nur Fragmente - aber das war einfach nicht genug ", sagt Furukawa . " Um zu verstehen , wie diese komplexen Funktionen, die Sie brauchen, um sie alle zusammen zu sehen , vollständig zusammengebaut . "

Für eine so große Anlage , war dies eine schwierige Aufgabe. Unter Verwendung einer erschöpfenden Reihe von Proteinreinigungsverfahren waren Furukawa und Karakas in der Lage, die intakte Rezeptor zu isolieren. Ihrer Kristallstruktur zeigt, dass der Rezeptor sieht viel wie ein Heißluftballon. " Der " Korb " ist das, was wir die Transmembran-Domäne anzurufen. Sie bildet einen Ionenkanal , der elektrische Signale durch das Neuron ausbreiten können ", erklärt Furukawa .

Ein Ionenkanal ist wie ein Tor in der Neuronenmembran . Ionen , kleine elektrisch geladene Atome , sind nicht durch die Zellmembran passieren . Wenn der Ionenkanal " gate" geschlossen ist, sammeln sich Ionen außerhalb der Zelle , wodurch ein elektrisches Potential über die Zellmembran .

Wenn der Ionenkanal " gate" öffnet , strömen Ionen in die und aus der Zelle durch die Kanalporen . Dies erzeugt einen elektrischen Strom , der zusammenfasst , um Impulse , die sich schnell durch das Neuron zu propagieren erstellen. Jedoch kann der Strom nicht von einem Neuron zum nächsten zu springen . Vielmehr ist die elektrische Puls löst die Freisetzung von chemischen Botenstoffe , so genannte Neurotransmitter . Diese Moleküle durchqueren den Abstand zwischen den Neuronen und binden sich an Rezeptoren, wie der NMDA -Rezeptor auf der Oberfläche der benachbarten Zellen . Dort wirken sie wie ein Schlüssel , entriegelt Ionenkanäle innerhalb des Rezeptors und Antreiben des elektrischen Signals in einem anderen Neuron und letztlich über das Gehirn .

Die " Ballon " Teil des Rezeptors, Furukawa beschrieben wird außerhalb der Zelle gefunden. Dies ist der Bereich, der Neurotransmitter bindet . Die Struktur des zusammengebauten Mehrfachuntereinheit-Rezeptor-Komplexes , einschließlich der schwer lonenkanal hilft , einige der vorhandenen Daten , wie NMDA-Rezeptoren funktionieren erklären. "Wir sind in der Lage zu sehen, wie eine Domäne auf der Außenseite des Rezeptors direkt innerhalb der Membran reguliert den Ionenkanal ", sagt Furukawa . "Die Struktur zeigt, warum diese besondere Domäne , die so genannte aminoterminale Domäne ist für die Aktivität des NMDA-Rezeptors , nicht jedoch für andere verwandte Rezeptoren. "

Diese Informationen werden von entscheidender Bedeutung sein, wie Wissenschaftler arbeiten, um Medikamente, die die NMDA-Rezeptor- Kontrolle zu entwickeln. " Unsere Struktur definiert die Schnittstellen , in denen mehrere Untereinheiten und Domänen einander berühren ", sagt Furukawa . "In der Zukunft , werden diese das Design der therapeutischen Verbindungen zu führen, um eine breite Palette von verheerenden neurologischen Erkrankungen zu behandeln. "