Anhaltspunkte auf mögliche Wirkstoff-Targets für Lou-Gehrig- Krankheit wird angeboten von Hefe- Modell

Amyotrophe Lateralsklerose , die auch als Lou -Gehrig-Krankheit , Ist ein umwerfend grausam neurodegenerative Erkrankung , die Patienten mit der Fähigkeit sich zu bewegen , zu sprechen und schließlich atmen raubt . Jetzt haben Forscher an der Stanford University School of Medicine und San Francisco Gladstone Institute haben Bäckerhefe verwendet - eine winzige , einzellige Organismus - , eine Ritze in der Rüstung des derzeit unheilbare Krankheit , die schließlich zu neuen Therapien für menschliche Patienten führen können, zu identifizieren.

"Auch wenn die Hefe und Menschen werden von einer Milliarde Jahre Evolution trennen , waren wir in der Lage, die Macht der Hefegenetik verwenden, um eine unerwartete potenzielle Wirkstoffzielidentifizieren ALS ", Sagte Aaron Gitler , PhD , Associate Professor für Genetik an der Stanford . " Viele neurodegenerative Erkrankungen wie ALS , Parkinson und Alzheimer- Ausstellung Proteinfehlfaltungoder Verklumpungen in den Neuronen, die gedacht wird, um entweder verursachen oder dazu beitragen den Bedingungen . Wir versuchen, herauszufinden, warum diese Proteine ​​aggregieren in Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark , und was passiert, wenn sie es tun. "

Im Jahr 2008 erhielt Gitler ein New Innovator Award von der National Institutes of Health , um Hefe als Modell für das Verständnis der menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen und als eine Möglichkeit, neue Ziele für die Arzneimittelentwicklung zu identifizieren verwenden .

Gitler ist Co- Senior-Autor der Forschung, die in Nature Genetics online veröffentlicht 28. Oktober wird. Robert Farese , Jr., MD , ein leitender Forscher an den Gladstone Institute , ist der andere Co- Senior-Autor . Stanford- Student Maria Armakola Aktien Co- Autorenschaft mit ersten Matthew Higgins , PhD, Postdoc bei Gladstone .

Die meisten Fälle von ALS haben keine klare Ursache. Es hat sich jedoch kürzlich gezeigt , dass ein RNA -bindendes Protein mit der Bezeichnung TDP -43 sammelt sich in Klumpen im Zytoplasma von Rückenmarksneuronen bei vielen Menschen mit der Bedingung , und Mutationen in diesem Protein wurden bei einigen Menschen mit ALS gefunden. Forscher wie Gitler und Farese konnten , um die Krankheit in Hefe durch die Expression TDP -43 bei höheren als der normalen Höhe, die das Protein an letalen Klumpen in den Zellen " Zytoplasma führt zu imitieren.

" Beim Menschen kann das Fortschreiten der Krankheit Jahre dauern, bevor Symptome auftreten ", sagte Gitler . "Aber in der Hefe , sehen wir Protein Verklumpung im Zytoplasma innerhalb von zwei Tagen , und die Zellen schnell beginnen zu sterben . " Mit ihrem Modellsystem an Ort und Stelle , und Gitler Farese dargelegt, um zu sehen, ob es möglich war, Hefezellen aus dieser Effekt durch Basteln mit der Funktion anderer Proteine ​​in der Zelle zu schützen.

In dieser Studie , die Forscher entdeckt , dass die Blockierung der Produktion eines Proteins namens Dbr1 in einem Hefe- Modell hält die TDP- 43 Verklumpung und ermöglicht es den Zellen , normal zu leben. Die Forscher bestätigten die Ergebnisse in menschlichen Nervenzellen im Labor und in Rattenneuronen Überexpression TDP- 43 angewachsen.

"In dieser Studie , wie TDP- 43 schädigt Zellen haben wir keine Annahmen ", sagte Farese ", sondern die ganze abgeschirmt Hefegenom um Gene, die die Toxizität verhindern könnten finden. Unabhängig , sowohl unser Labor und die Gitler Labor gefunden , dass der Verlust von Dbr1 , ein Enzym in RNA-Prozessierung beteiligt , könnte dies zu tun. "

Dbr1 dient als ein Teil des zellularen Reinigungspersonal , die wischt die Bits unerwünschte RNA als Teil der Proteinproduktionslinieerzeugt. In unserer DNA , die meisten Gene bestehen aus codierenden Regionen , genannt Exons , in mehrere Segmente von nicht-kodierenden Regionen aufgeteilt genannten Introns. Die Zellen können viele verschiedene , verwandte Proteine ​​aus dem gleichen DNA-Abschnitt machen durch Mischen und Anpassen von verschiedenen Exons in einem Prozess namens Spleißen.

Wenn die DNA zuerst kopiert oder transkribiert , in RNA werden die Introns als auch Exons enthalten. Aber die Zelle schnell Pleiße aus der Introns , die in das Zytoplasma als kleine Schleifen oder lariats freigesetzt. Dbr1 wiederum Clips die Schleifen um sie zu öffnen und zugänglich zu machen Entsorgungssystem der Zelle.

Blockierung der Produktion von Dbr1 bewirkt, dass die RNA- Lassos im Zytoplasma aufzubauen . Die Forscher zeigten, - durch die Schaffung von Lassos mit einer Bindungsstelle für ein fluoreszierendes Protein Tracking - , dass die Mutante TDP- 43 bindet an diese überschüssige Lassos und nicht verklumpen . Der Effekt ist wie mit einem Papiertuch, um auf der Computertastatur aufzuwischen eine freigesetzte Menge: Bindung an die Lassos scheint TDP- 43 von der Verwüstung an anderer Stelle zu halten.

" Normalerweise wird TDP- 43 im Zellkern ", sagte erster Autor Armakola . " Aber in den kranken Zellen , im Zytoplasma und bildet Klumpen aggregiert . Wir entwickelten eine neue Art und Weise zu verfolgen, wo diese lariats gehen in lebenden Zellen , und wir sahen , dass, wenn Dbr1 fehlt wirken die Lassos als Senke zu TDP- Sequestrierung 43. "

Die Forscher weisen darauf hin , dass es noch nicht ganz klar , ob die Zellen sterben, weil die Mutante TDP- 43 ist wesentlich RNA-Transkripte oder regulatorische Moleküle zeichnen sich aus dem Zellkern ins Zytoplasma , oder weil es nicht im Kern der Wahrnehmung seiner normalen RNA-bindende Funktion . Beides könnte das Fortschreiten der Krankheit beitragen .

Die Ergebnisse in der Hefe , Nager und menschlichen Zellen jedoch darauf hin, dass therapeutische Ansätze zu blockieren Dbr1 Funktion oder sogar künstliche Lariat artige Gebilde , die mutierte Molekül -Unentschieden ausgerichtet , sollte geprüft werden.

" Als nächstes möchten wir erkunden blockieren Dbr1 Funktion in Tiere wie Fliegen, Würmern und Nagetiere ", sagte Armakola . "Wir sind auch an die Identifizierung niedermolekularer Inhibitoren der Dbr1 . "