JNK Hemmung schützt vor Neurodegeneration im Tiermodell

Wissenschaftler der Florida Campus der Scripps Research Institute ( TSRI ) haben die molekulare Struktur eines Enzyms definiert , wie es mit mehreren Proteinen in Ergebnissen, die neurodegenerative Erkrankung und Insulinresistenz beeinflussen beteiligten interagiert. Die Enzyme in Frage, die eine entscheidende Rolle beim Nervenzelle ( Neuron) Überleben spielen , gehören zu den wertvollsten Ziele für Drogen , Gehirnerkrankungen wie Parkinson-Krankheit , Alzheimer-Krankheit und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) .

Die Studie wurde online vor dem Druck von der Fachzeitschrift Struktur .

Die neue Studie zeigt die Struktur einer Klasse von Enzymen namens c-jun - N-terminalen Kinase ( JNK ), wenn sie drei Peptide aus verschiedenen Proteinfamilien gebunden ; JNK ist ein wichtiger Faktor für Stress-induzierten Apoptose ( Zelltod) und mehrere Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass JNK Hemmung schützt vor Neurodegeneration .

"Unsere Ergebnisse haben weitreichende Auswirkungen auf die Wirkstoffforschung ", sagte Professor Philip TSRI LoGrasso , der , zusammen mit TSRI Associate Professor Kendall Nettles , führte die Studie . " Die Kenntnis der Struktur des JNK an diese Proteine ​​gebunden wird es uns ermöglichen , neue Substrat kompetitive Inhibitoren für dieses Enzym mit noch höhere Spezifität und hoffentlich weniger Toxizität zu machen. "

Die Wissenschaftler verwendeten , wie sie genannt Struktur Klassenanalyse , Blick auf Gruppen von Strukturen, die feinen Unterschiede ergeben, nicht offensichtlich Blick auf sie individuell .

" Aus struktureller Sicht erscheinen diese verschiedenen Proteinen sehr ähnlich zu sein, aber die Biochemie zeigt, dass die Ergebnisse ihrer Bindung an JNK waren sehr unterschiedlich ", sagte er .

LoGrasso und seine Kollegen waren für die Erstellung und die Lösung der Kristallstrukturen der drei Peptide ( JIP1 , SAB und ATF -2) mit JNK3 mit einer Technik namens Röntgenkristallographie zuständig, Nesseln gehandhabt viel von der Datenanalyse.

Alle drei Peptide haben wichtige Auswirkungen , wobei LoGrasso , induzieren zwei verschiedene Hemmungsmechanismen - eine, wo das Peptid verursacht die Aktivierungsschleife direkt in das ATP Tasche binden , und eine bei allosterischen Kontrolle ( dh, mit einem Ort auf der anderen , als das Protein aktive Zentrum ) . Da JNK Signal streng kontrolliert werden muss , können selbst kleine Veränderungen in ihr Schicksal einer Zelle zu ändern.

" Die Lösung der Kristallstrukturen dieser drei gebundenen Peptide gibt uns eine klarere Vorstellung davon , wie wir jeden dieser Mechanismen , um den Zelltod und das Überleben im Zusammenhang blockieren ", sagte LoGrasso . "Sie müssen ihre Struktur wissen, zu wissen, wie mit ihnen umzugehen . "