Untersuchung der molekularen Ereignisse Hinter Progressive Muskelschwäche mag helfen, Design- Therapien zur Verhinderung oder Verringerung Symptome

Eine kürzlich durchgeführte Feststellung medizinische Genetiker wirft ein neues Licht auf, wie Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy entwickelt und wie sie behandelt werden könnten . Häufiger als FSHD bekannt , die verheerende Krankheit betrifft sowohl Männer und Frauen.

FSHD ist in der Regel eine erbliche genetische Störung , aber manchmal erscheint spontan über neue Mutationen bei Personen ohne Familiengeschichte der Erkrankung.

"Menschen mit der Bedingung Erfahrung progressive Muskelschwäche und etwa 1 in 5 erfordern Rollstuhl Unterstützung von 40 Jahren ", sagte Dr. Daniel G. Miller, University of Washington Associate Professor für Pädiatrie in der Abteilung für Genetische Medizin . Miller und seine Mitarbeiter weltweit zu studieren die molekularen Ereignisse, die zu Symptome der FSHD in der Hoffnung, der Gestaltung Therapien , um die Entstehung der Symptome zu verhindern oder deren Schwere zu verringern.

in Nature GeneticsMiller und Dr. Silvere M. van der Maarel der Universität Leiden in den Niederlanden , zusammen mit einem internationalen Team , berichten über ihre neuesten Erkenntnisse über die Rolle der epigenetischen Modifikationen in die Krankheit verursacht . In Seattle, Dr. Stephen Tapscott des Fred Hutchinson Cancer Research Center war auch ein wesentlicher Faktor für das Projekt. Er ist ein UW Professor für Neurologie und ein Forscher an der UW -Zentrum für Bildungsforschung und Behinderung .

Epigenetik bezieht sich auf Mechanismen, die beeinflussen, wie das Genom reguliert wird und wie , wo und wann Gene handeln - alles , ohne die zugrunde liegenden DNA-Sequenz . Die Flexibilität der DNA -Verpackung - ihrer Verpackung , die angezogen werden kann und gelöst werden, und ihre chemischen tags - ist einer der epigenetischen Kräfte am Genom. Diese Verpackung wird als Chromatin- Struktur und ist eine Möglichkeit, spezialisierte Zellen , wie sie in unseren Muskeln erlauben Gruppen von Genen zu abgeschaltet, werden oder für den Ausdruck zur Verfügung.

Patienten mit FSHD , haben in der Regel eine Deletion von genetischem Material, das die Anzahl der Kopien der wiederholten DNA-Sequenz angeordnet sind, auf dem Chromosom 4. Die Löschung verändert die Chromatinstruktur in der Region reduziert und ermöglicht, dass die Muskel -toxische DUX4 Gene innerhalb jeder Wiederholungs unangemessen sein aktiviert.

"Die meisten genetischen Mutationen reduzieren die Produktion eines Proteins oder eines mutierten Gens könnte eine schädliche Protein zu produzieren ", sagte Miller . " FSHD ist ungewöhnlich, weil es wird meist durch genetische Deletionen , die paradoxerweise in der Produktion von DUX4 falsch Gewebe zur falschen Zeit daraus ergeben. "

Wissenschaftler haben bereits gezeigt , dass die genetischen Deletionen in FSHD irgendwie verursacht eine epigenetische Veränderung - eine Veränderung in einer der Mechanismen, die Aktivität eines Gens steuern. Die Entspannung des eng gewickelten Chromatinstruktur erlaubt die ansonsten abgedichteten Code in dem Gen zu lesen und die toxische DUX4 in Skelettmuskel erzeugt werden.

"Unsere Studie baut auf diesem Modell und identifiziert einen neuen Mechanismus, der diese Entspannung und DUX4 Produktion in den Muskelzellen können als molekularer Schalter betrachtet werden auftreten . Die Produktion der DUX4 ermöglicht . Wir haben entdeckt, dass der Schalter , der auf DUX4 Ausdruck verwandelt werden kann auf verschiedene Weise aktiviert, obwohl der Mechanismus der Muskelzerstörung durch DUX4 gleich bleibt. Identifizieren unterschiedlicher Weise der Schalter aktiviert werden kann, ist ein entscheidender Schritt in Richtung auf die Therapieentwicklung , da es uns erlaubt, mehrere und unterschiedliche Strategien, um eine Betätigung des Schalters zu verhindern. " Miller sagte .

Fünf Prozent der FSHD betroffenen Individuen Array Längen von mehr als 10 Kopien ( der Schwellenwert für Chromatin Relaxation) der DNA-Sequenz in Frage, so dass sie angezeigt werden , um die genetische Mutation, die verursacht normalerweise FSHD fehlt .

Allerdings fehlte diese ungewöhnlichen Personen Unterdrückung DUX4 Code-Lese in ihrer Skelettmuskelzellen wegen einer anderen als der Kopienzahl -Mechanismus.

" Durchbrüche in der wissenschaftlichen Entdeckung werden oft durch das Studium Personen mit ungewöhnlichen Krankheit Präsentationen erreicht", sagte Miller. Die Forscher identifizierten Individuen ohne die übliche FSHD - Krankheit, die DNA- Deletion , aber die noch fehlte Unterdrückung der DUX4 Codelesen .

Dr. Rabi Tawil an der Universität von Rochester machte die klinische Diagnostik in diesen Menschen und etablierten Kulturen von Muskelzellen aus Biopsien . Dr. Richard Lemmers arbeiten in van der Maarel Labor gezeigt, dass die Chromatinstruktur wurde trotz einer normalen Anzahl der Wiederholungseinheiten auf Chromosom 4. entspannt Mit der Hilfe von Dr. Michael Bamshad , UW Professor für Pädiatrie und Dr. Deborah Nickerson , UW Professor von Genome Sciences , Miller und seine Gruppe sequenziert und die Protein-kodierende Abschnitte den Genomen von Individuen mit FSHD dieses ungewöhnlichen Mechanismus verursacht analysiert.

Die Forscher entdeckten , dass diese Personen hatte ursächlichen Mutationen im Struktur Wartung von Chromosomen Hinge Domain -1-Gens . Mutationen in diesem Gen verursachen verringerte Niveaus des SMCHD1 Protein und führen zu Lockerung der Chromatinstruktur der Muskelzellen ' DNA so giftig DUX4 zu erzeugenden Umgebung .

"Die Entdeckung Verknüpfung Mutationen im Gen SMCHD1 mit FSHD Besonders erfreulich ist ", sagte Miller, " weil die normale Form der SMCHD1 hat eine etablierte Rolle in der Unterdrückung der Lektüre von Abschnitten der DNA -Code. SMCHD1 Ist in Schweigen eines der beiden X-Chromosomen bei Frauen und in dem Ausschalten repetitiven Elementen in anderen Teilen des Genoms beteiligt.

Das Verständnis der FSHD verursachende Mechanismus SMCHD1 Mutationen , sagte Miller schlägt Ideen für therapeutische Strategien , um die Produktion des Muskels schädigende DUX4 zu unterdrücken und für Behandlungen für den häufigeren Formen der FSHD .