Forschung hat Implikationen für das Verständnis von Hirnerkrankungen unförmigen Klumpen von Molekülen verursacht

Es ist fast selbstverständlich, dass fehlgefaltete Proteine ​​beeinträchtigen , wie Zellen normal zu funktionieren und zu schwächenden Krankheit beim Menschen , aber , wie diese Proteine ​​werden erkannt und im Körper abgebaut wird nicht gut verstanden. Neurodegenerative Erkrankungen - einschließlich Alzheimer-Krankheit , Parkinson -Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose ( Lou -Gehrig- Krankheit), Huntington -Krankheit Und spinozerebellären Ataxien - genau einen verheerenden Tribut von Überalterung der Bevölkerung in der ganzen Welt .

" Dennoch gibt es so gut wie keine Heilung für eine dieser Krankheiten und klinische Studien haben überwiegend enttäuschenden Ergebnissen geführt , was darauf hinweist , dass die Ermittler sind etwas Grundlegendes über diese Krankheiten fehlen ", so Xiaolu Yang, PhD, Professor für Krebs Biologie, Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania. Alle diese Erkrankungen sind durch die Anhäufung von toxischen fehlgefalteter Proteine ​​in verschiedenen Arten von Neuronen verursacht . "Aber unser Wissen darüber, wie Zellen , die diese Proteine ​​zu entfernen in der Regel , ein Thema von grundlegender Bedeutung für das Verständnis , was schief geht bei neurodegenerativen Erkrankungen , ist sehr begrenzt. "

Yang und Erstautor Lili Guo, PhD, ein Doktorand in der Yang -Labor war , ein Protein identifiziert, das Recycling -Weg in Säugerzellen , die fehlgefaltete Proteine ​​entfernt . Ihre Ergebnisse erscheinen online, heute in Molecular Cell vor der Print-Ausgabe . Sie zeigten auch die Rolle dieser Weg ist für den Schutz vor neurodegenerativen Erkrankungen im Tiermodell . Guo ist jetzt ein Postdoctoral Fellow in einem anderen Perelman Schullabor .

Proteine ​​sind die Arbeitspferde der Zellen. Sie sind die am häufigsten vorkommende Makromoleküle , sehr vielseitig in ihrer Funktion und für nahezu alle biologischen Prozesse von entscheidender Bedeutung. Allerdings sind Proteine ​​auch sehr anfällig für Fehlfaltung infolge genetischer Mutationen , synthetische Ungenauigkeiten und irreparablen Schäden . Was mehr ist, ist die Halbwertszeit von vielen Proteinen relativ kurz ist, von einigen Minuten bis zu einigen Stunden , erfordern ihre kontinuierliche Synthese. Als solche Dies stellt eine Belastung für die Zelle, um die Qualitätskontrolle in der korrekten Faltung von Proteinen zu erhalten.


Dies ist ein Modell für die Proteinqualitätskontrolledurch die PML - RNF4 System .
Bildnachweis: Lili Guo , Ph.D., Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania ; Molecular Cell

"Dieses Papier behebt eine langjährige Frage in Proteinqualitätskontrolle, wie falsch gefaltete Proteine ​​sind genau für den Abbau ausgewählt ", sagt Yang . " Das neu beschriebene System könnte ein wertvolles Ziel für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen zu sein."

Zweistufige Recycling

In jedem normal funktionierenden Zelle , zwei Systeme zu erhalten Proteinqualität . Zuerst Chaperon-Proteine ​​, wie Finger , die Papier in Falten in ihre endgültige , richtige Proteinformen falten sich in Origami- Formen, führen Aminosäureketten . Zweitens sind die Recycling-Systeme entsorgt fehlgefalteter Proteine ​​und schließlich bricht sie in einzelne Aminosäuren. Bei diesem System wird das Proteasom , einem Proteinkomplex der gesamten Zytoplasma und Zellkern gefunden. "Aber es ist unklar, wie unförmige Proteine ​​erkannt und pendelte mit dem Proteasom abgebaut werden . Diese Studie bewegt sich das Feld nach vorne , weil wir gezeigt, dass das System ist üblich, dass viele Arten von falsch gefalteten Proteinen ", sagt Yang .

Neben der Identifizierung der Schritt-für -Schritt- molekularen Akteure des Systems, das falsch gefaltete Proteine ​​beseitigt , sondern auch Methode der Aktion des Systems definiert. Der Wirkungsmechanismus ist ein Relais mit zwei Proteinen.

Das erste Protein , PML / TRIM19 erkennt Features fehlgefalteter Proteine ​​wie freiliegende Wasser nichts ausmacht inneren Kerne , die herausragen und zur Verbesserung der Bildung toxischer Proteinklumpen . PML selektiv in Wechselwirkung mit fehlgefalteten Proteine ​​durch die Anerkennung dieses und andere besondere Merkmale und Tags , die fehlgefaltete Proteine ​​mit Ketten von einem kleinen Protein namens SUMO ( small ubiquitin -like modifier ) . Die SUMO -modifizierte falsch gefaltete Proteine ​​werden dann durch das zweite Protein , RNF4 , die sie mit Ketten der anderen kleinen Protein namens Ubiquitin -Tags erkannt . Der Ubiquitin -Kette ist ein Signal , das von dem tonnenförmigen Proteasom erkannt werden kann , was zu der Verschlechterung der fehlgefalteten Proteinen.

Das Team ging dann auf die physiologische Bedeutung der KO-System mit einem Maus-Modell der spinozerebellären Ataxie 1 ( SCA1 ) , eine tödliche neurologische Erkrankung, die Probleme mit Bewegung und Balance führt zu demonstrieren. Mutationen in dem Gen führen ATXN1 SCA1 , die wiederholt Segmente der DNA-Bausteine ​​Cytosin ( C) , Adenin (A) und Guanin (G) , die mehrmals in einer Reihe in dem Gen , das eine Fläche des zusammenhängenden Glutamin kodiert erscheinen beinhaltet Aminosäuren. Normalerweise wird der CAG Segment 4-39 mal innerhalb des Gens wiederholt. In SCA1 wird der CAG -Segment um mehr als 80 -mal wiederholt 40 , was zu einer anomal lange Ataxin -1-Protein , die in der falschen 3 - dimensionalen Form faltet und bildet Klumpen innerhalb des Zellkerns führt . Das Team hat gezeigt, dass eine PML -Mangel verschärft sowohl die Verhaltens-und neuropathologischen Defekte durch das erweiterte CAG-Repeat im SCA1 Maus verursacht , was darauf hinweist , dass PML normal arbeitet , um gegen Neurodegeneration zu schützen.

Die PML -Protein ist auch in der Entstehung von Tumoren beteiligt sind, und das ist, wie Yang, ein Krebs Biologe , habe in dieser Art von Forschung.

"Das Wissen aus diesem Projekt bietet jetzt die Möglichkeit, neue therapeutische Ziele für neurodegenerative Erkrankungen . Vielleicht neue Medikamente könnte die Beseitigung System durch die Erhöhung der Wirkung von PML oder RNF4 verbessern , oder könnte die Inhibitoren des SUMO und Ubiquitin -Tagging Prozess hemmen , ", sagt Yang