Mutationen in zwei Genen Tied To The Death Of Motor Neuronen verbunden mit ALS

Eine Studie von St. Jude -Kinderkrankenhaus geführt hat Mutationen in zwei Genen , die zum Tod von Nervenzellen im führen entdeckt Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) , auch bekannt als Lou -Gehrig-Krankheit Und die damit verbundenen degenerativen Erkrankungen.

Die gleiche Mutation aufgetreten ist in beiden Genen und führte zu der abnormalen Anhäufung von Proteinen innerhalb der Zellen . Diese Proteine ​​spielen eine wesentliche Rolle in der normalen RNA- Funktion und auch im Zusammenhang mit Krebs , einschließlich der Ewing Sarkom , Die zweithäufigste Art von Knochenkrebs bei Kindern und Jugendlichen . Die Feststellung ist die jüngste in einer Reihe von Entdeckungen hindeutet degenerativen Erkrankungen und Krebs können gemeinsame Ursprünge haben . RNA ist das Molekül, Proteinassemblierung leitet basierend auf Anweisungen in der DNA durchgeführt.

Die Studie fügt auch Beweise, die scheinbar unzusammenhängenden neurodegenerativen Erkrankungen können ähnliche Fehlstellen in RNA-Metabolismus beteiligt . Forscher verbunden , die Probleme auf eine bestimmte Region der mutierten Proteine, deren normale Funktion unklar. Die Studie wurde in der erweiterten Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Nature .

" Ich hoffe, dass diese Studie trägt dazu bei, die Grundlagen für dringend benötigte Behandlungen für ALS und vielleicht auch ein breites Spektrum von Erkrankungen, die durch abnormale RNA-Metabolismus verursacht bauen", sagte J. Paul Taylor, MD, Ph.D., assoziiertes Mitglied der St. Jude Abteilung für Entwicklungsneurobiologie und leitende Autor der Studie. Taylor und James Shorter, Ph.D., Assistant Professor in der Abteilung Biochemie und Biophysik an der Universität von Pennsylvania Perelman School of Medicine, sind entsprechend die Autoren der Studie .

Jedes Jahr werden rund 5.600 Menschen in den USA gefunden werden an ALS zu haben. Die Krankheit ist fast immer tödlich , oft innerhalb von fünf Jahren . Die Patienten leiden Muskelschwund und Lähmungen , die ihre Extremitäten und des Rumpfes sowie ihre Fähigkeit zu sprechen , schlucken und atmen betrifft. Es gibt keine Heilung .

Für dieses Projekt sequenziert St. Jude nur den Teil des Genoms genannt Exoms , die Anweisungen für die Herstellung von Proteinen führt . Die Forscher sequenzierten die exomes von zwei Familien, die von seltenen erblichen degenerativen Erkrankungen , die Zellen der Muskeln, Knochen und Gehirn gezielt beeinflusst. Weder die Familie durchgeführt Mutationen zuvor ALS oder verwandten Erkrankungen verbunden. Washington University Pediatric Cancer Genome Project, das eine wichtige Rolle bei der Suche nach Mutationen gespielt - Das Projekt auf der von der St. Jude -Kinderkrankenhaus entwickelte Infrastruktur gebaut.

Forscher fanden heraus, die Familien durchgeführt einen einzelnen , bisher unbekannte Mutation in einem Paar von RNA -bindenden Proteinen namens hnRNPA2B1 und hnRNPA1 . Die Proteine ​​binden sowohl RNA als auch der Regulierung der Funktion . Wenn Forscher für die gleichen Mutationen in 517 ALS-Patienten geprüft fanden hnRNPA1 Protein bei zwei Patienten mutiert. Ein Patient hatte die erbliche Form der ALS. Die anderen ALS- Patient hatte keine Familiengeschichte der Krankheit.

Die neuen Mutationen traten in einer Region der Proteine ​​Taylor bezeichnet als Prionen -ähnlichen Domäne , weil es Ähnlichkeiten mit Hefe- Proteine ​​genannt Prionen aufweist. Prionen sind Proteine, die zwischen den Formen abwechseln können für unterschiedliche Funktionen benötigt. "Bis vor kurzem wussten wir nicht, diese Domänen im Menschen existiert und jetzt erkennen wir, dass Hunderte von menschlichen Proteinen haben sie", sagte Taylor. "Wir sind erst am Anfang , um ihre Funktion in menschlichen Zellen zu verstehen. "

Die Forscher zeigten die Prion -ähnlichen Domänen sind für die Formänderung , die , wenn diese Proteine ​​umwandeln in schlanken Threads aufgerufen Fibrillen tritt verantwortlich. Die Mutationen beschleunigen die Bildung von Fibrillen und rekrutieren normale Proteine ​​zur Bildung von Fibrillen . Dieses Phänomen nennt Ausbreitung kann erklären, wie ALS und verwandte Erkrankungen im gesamten Nervensystem ausbreiten .

Taylor spekuliert, dass die normale Funktion des Prion -ähnlichen Domänen ist RNAs in temporäre Strukturen genannt Granulate, die Teil des normalen Proteinproduktionsmaschinerieder Zelle sind zubauen. Granulate werden in der Regel nur von kurzer Dauer , und die RNA -bindende Proteine ​​in ihrer Entstehung beteiligt recycelt. Aber in Zellen mit hnRNPA2B1 oder hnRNPA1 Mutation , RNA Granula im Zytoplasma statt zerlegt angesammelt. "Das ist eine schlechte Nachricht für die RNA- Verordnung, die eine schlechte Nachricht für diesen Zellen ist ", sagte Taylor .

Die Studie hat mehrere wichtige Konsequenzen , sagte Taylor. Die Erkenntnis, dass die Mutationen negativ beeinflussen Regulierung der RNA könnte eine gezielte Therapie führen , um das Problem zu beheben. Die Lage der Mutation in der Prion -ähnlichen Domäne könnte sich auch als signifikant. Obwohl die Mutationen in hnRNPA2B1 oder hnRNPA1 erscheinen selten zu sein , hunderte von anderen RNA -bindende Proteine ​​Prionen -ähnlichen Domänen . Taylor sagte, Patienten mit ungeklärten neurodegenerativen Erkrankungen können Mutationen in diesen Proteinen haben .