ALS / FTD Neurodegeneration kann durch " RNA Sponge " Mechanismus verursacht werden

Die häufigste genetische Ursache für beide ALS ( Amyotrophe Lateralsklerose ) und FTD ( frontotemporal Demenz ) Wurde vor kurzem als eine Veränderung in dem Gen C9orf72 identifiziert. Aber , wie die Mutation verursacht neurodegenerative Krankheit erschien geheimnisvoll.

Forscher an der Emory University School of Medicine haben gezeigt, dass dies ALS / FTD Mutation kann schädlich sein , weil es eine schafft " RNA Schwamm ", genießen Sie eine wichtige regulatorische Protein, RNA bindet .

Die Ergebnisse wurden in der Online veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences, Early Edition .

"Wir denken, dass die RNA selbst ist Teil des Krankheitsmechanismus ", sagt Co-Autor Thomas Wingo , MD , Assistant Professor für Neurologie an der Emory University School of Medicine. " In beiden Zellkultur und Fruchtfliegen , wir waren in der Lage zu zeigen, dass wir das Protein durch die RNA erschöpft wieder hinzufügen und lindern das Problem. "

Die Feststellung, gibt einen Einblick in den Mechanismus der Krankheit bei ALS und FTD , sowohl in Fällen, in denen C9orf72 verändert und in anderen Fällen . Er schlägt vor, einige Formen von ALS / FTD können gemeinsame Elemente mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen durch nicht-kodierenden Repeats , wie Muskeldystrophie , Spinozerebelläre Ataxie und fragile X -assoziierten Tremor / Ataxie Syndrom verursacht zu haben.

Der leitende Autor ist Peng Jin , PhD, Professor für Humangenetik an der Emory University School of Medicine. Die ersten Autoren sind ein ehemaliger Doktorand , Zihui Xu , PhD, jetzt in Huazhong Universität für Wissenschaft und Technologie in China, und ForschungsfachMickael Poidevin .

ALS ist eine tödliche Krankheit, bei der motorischen Neuronen im Gehirn und im Rückenmark entartet. Als die Krankheit fortschreitet, Patienten die Fähigkeit verlieren, gehen, sprechen und atmen. FTD ist eine Form der Demenz , in denen die Patienten vor allem eine Verschlechterung erfahren im Verhalten, Persönlichkeit oder Sprache .

Viele Neurologen und Forscher diese Bedingungen teilen klinischen und pathologischen Funktionen. Mutationen in mehreren Genen , sowohl ALS und FTD , was darauf hindeutet , dass sie einen gemeinsamen Mechanismus haben verbunden. Allerdings sind die meisten Fälle als sporadisch , was bedeutet, dass sie nicht eine klare Familiengeschichte haben .

Im Jahr 2011 wurde eine Mutation innerhalb C9orf72 als die häufigste genetische Ursache für ALS und FTD identifiziert , einem Anteil von 5 bis 7 Prozent der Fälle von jeder Krankheit. Die Mutation scheint nicht an das Protein codiert C9orf72 beeinflussen. Stattdessen erweitert sie einen Block von sich wiederholenden DNA , so dass die Sequenz " GGGGCC " außerhalb der Teile des Gens, das Protein kodieren hunderte Male wiederholt .

Dieser sieht ähnlich aus wie " nicht-kodierenden Repeat " Erweiterungen für andere neurodegenerativen Erkrankungen wie Muskeldystrophie , Spinozerebelläre Ataxie und fragile X -assoziierten Tremor / Ataxie Syndrom verantwortlich.

Einige Forscher haben berichtet, dass die Wiederholungs GGGGCC RNA produziert , die in einer ungewöhnlichen Protein, das in Zellen aggregiert übersetzt wird . Diese Proteinaggregate sind gedacht für Neuronen toxisch sein. Emory Forscher haben eine andere Erklärung : die GGGGCC Wiederholungs RNA selbst ist giftig.

Die Emory Team testete die Auswirkungen der Herstellung der GGGGCC Wiederholungs RNA , die toxisch für kultivierte Säugernervenzellenerwiesen und verursachte Neurodegeneration bei Fruchtfliegen . Wenn die Wiederholungs RNA wurde in Fliegen ' Motoneuronen produziert , hatte die Fliegen Motorik reduziert.

Die Wiederholungs RNA scheint schädlich zu sein , da bei überproduziert , das Protein Pur alpha , der den GGGGCC Wiederholungen klebt maskiert es . Wissenschaftler hatten früher gefunden, daß Pur alpha für die neuronale Entwicklung erforderlich und wird beim Transport der RNA innerhalb Neuronen beteiligt. Erstellen neuronale Zellen oder Fliegen produzieren mehr Pur alpha zu kompensieren kehrt die Toxizität durch die RNA verursacht , fanden die Emory Wissenschaftler .

" Für ALS und FTD , deutet dies eine Krankheit Bekämpfungsstrategiegezielt entweder die toxische RNA selbst oder seine Wechselwirkung mit Pur alpha ", sagt Jin . "Es deutet auch, dass es eine gemeinsame RNA - basierten Mechanismus trägt zu mehreren neurodegenerativen Krankheiten. "

Maskierungs Pur alpha scheint seine Umverteilung innerhalb der Nervenzellen von Patienten mit ALS / FTD betroffen verursachen. Die Emory -Team war in der Lage, klumpig " Einschlüsse " enthält Pur alpha in Proben von Hirngewebe von Personen mit C9orf72 Mutationen zu erkennen - und auch in anderen Personen mit FTD aber ohne C9orf72 Mutationen.