Kinder mit Duchenne- Muskeldystrophie sterben häufig als junge Erwachsene aus Herz und Atmung Komplikationen. Wissenschaftler haben jedoch seit Jahrzehnten von der Tatsache, dass Labormäusen , die die gleiche genetische Mutation für die Krankheit beim Menschen zeigen nur milde Symptome und keine Herzbeteiligung verwirrt worden .
Jetzt haben Forscher an der Stanford University School of Medicine ein Mausmodell , das genau imitiert den Verlauf der Krankheit beim Menschen entwickelt. Die Studie ist die erste , um eine molekulare Grundlage für die Herzfehler , die die primäre Todesursache bei Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie ist zu demonstrieren. Darüber hinaus liefert die Studie Hinweise auf eine mögliche Behandlung zu helfen, verlängern die Herzfunktion . Das Maus-Modell auch ermöglicht Forschern und Klinikern , eine Vielzahl von Therapien für die vererbte Erkrankung zu testen.
"Bis jetzt keine Tiermodell der Duchenne-Muskeldystrophie , die die Symptome der Herzkrankheit , die Kindern und jungen Erwachsenen tötet mit der Bedingung manifestiert hatten Wissenschaftler ", sagte Helen Blau , PhD, der Donald E. und Delia B. Baxter Professor an der Stanford und Direktor des Baxter -Labor für Stammzellbiologie . "Dies ist seit drei Jahrzehnten ein Rätsel. Wir haben festgestellt , dass Mäuse mit mäßig verkürzten Telomeren und die Mutation zeigen Duchenne tiefe Herzfehler und sterben an einem jungen Alter , genau wie menschliche Patienten . "
Blau , der auch ein Mitglied der Universität von Stanford -Institut für Stammzellbiologie und Regenerative Medizin und Professor für Mikrobiologie und Immunologie , ist der leitende Autor der Studie, die in Nature Cell Biology veröffentlicht 7. Juli wird. Foteini Mourkioti , PhD, Dozent an der Baxter Laboratory, ist der Hauptautor der Studie.
Die Forscher fanden heraus , dass der Grund die Menschen leiden ernstere Symptome als Mäuse hat mit der Länge der Schutzkappen , die so genannte Telomere zu tun , an den Enden der Chromosomen : Mäuse haben Telomere etwa 40 Kilobasen lang , während menschliche Telomere reichen von etwa 5 bis 15 Kilobasen (a Kilobasen ist 1000 Nukleotide) . Wenn die Ermittler führte eine zweite Mutation in den Tieren, die Telomerlänge reduziert, um eine genauere Übereinstimmung der des Menschen , begannen die Tiere , die typischen Symptome der Krankheit , einschließlich progressive Muskelschwäche, vergrößerte Herzen und deutlich verkürzt Lebensdauer anzuzeigen.
Duchenne-Muskeldystrophie ist die häufigste Form der erblichen Muskeldystrophien . Es wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen , das die Produktion des Dystrophin -Protein, das das Innere der Muskelzelle nach außen Matrix verbindet Hemmung verursacht . Das neue Mausmodell zeigte, daß in Abwesenheit des Dystrophin-Protein , Herzmuskelzellen der Tiere akkumulieren Stress und durch sich wiederholende Kontraktion Schäden. Eine frühzeitige Behandlung von einer kleinen Gruppe von Tieren, die mit Antioxidantien geschützt ihre Herzfunktion und verlängert ihr Leben .
Interessanterweise Zellen der Tiere, von Geweben , die normalerweise exprimieren Dystrophin Telomere viel kürzer als die in anderen Geweben des Körpers , die nicht auf dem Protein angewiesen sind . Diese Entdeckung zeigt , dass das Fehlen des Proteins verschärft Telomer Schrumpfung - eine Tatsache heraus zu tragen , wenn die Forscher im Vergleich betroffenen Mäusen und Menschen .
" Telomere in Herzmuskelzellen von vier jungen Männern, die der Duchenne-Muskeldystrophie gestorben waren etwa die Hälfte der Länge der Kontrollproben ", sagte Mourkioti . " Sie sind stark verkürzt . "
Im Zusammenhang mit der verkürzten Telomeren , das Dystrophin- Mutation in Mäusen führt zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Herzfunktion . "Im Wesentlichen kann das Herz nicht gut zusammenziehen ", sagte Mourkioti , die eine Vielzahl von funktionalen und bildgebenden Untersuchungen , einschließlich EKG, Echokardiographie und MRT , an Mäusen in der Studie durchgeführt . Als sie an den Herzmuskelzellen oder Herzmuskelzellen , der Tiere mit den beiden Mutationen sah , fand sie eine Beschädigung der Zellen Energieerzeuger oder Mitochondrien , zusammen mit einigen Anzeichen von oxidativem Stress. ( Oxidativer Stress wird durch Nebenprodukte des mitochondrialen Stoffwechsels als reaktive Sauerstoffspezies , die DNA-Schäden verursacht. )
Um ihre Theorie zu überprüfen , Blau und Mourkioti behandelt betroffenen Tiere mit zwei verschiedenen Antioxidantien , die reaktive Sauerstoffspezies zu neutralisieren - eine in der Ernährung der Tiere zur Verfügung gestellt und ein weiteres in das Abdomen injiziert . In jeder der beiden Gruppen , zeigten die 10 behandelten Tieren Verbesserung der Herzfunktion und die Lebensdauer im Vergleich zu den 10 Kontrolltieren .
"Wir begannen die Behandlung , wenn die Tiere waren 8 Wochen alt, bevor sie begonnen hatte, kardiale Symptome der Erkrankung zu entwickeln", sagte Blau . " Aber es kann sein , dass die Behandlung noch früher wäre eine noch deutliche Wirkung zu haben."
Obwohl sehr ermutigend , Forscher Vorsicht , dass weitere Studien erforderlich sind, um die Wirkung von antioxidativen frühen Behandlung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie zu bestimmen.
" Das Wichtigste ist, dass wir endlich ein Mausmodell , mit dem wir testen eine Reihe von möglichen Therapien zu beginnen ", sagte Blau . "Bis jetzt niemand wirklich verstanden die Herz Grundlage der Krankheit , und Kliniker wurden Verschreibung unspezifischen Behandlungen. Jetzt können wir mehr spezifische Medikamente für die Patienten , die die Ursache für ihre Herzfunktionsstörung gezielt zu entwickeln. "
Die neue Maus-Modell kann auch für die Untersuchung von anderen Erbkrankheiten sein .
" Bei diesem Anblick im Herzen hat uns neue Einblicke ", sagte Blau . "Es ist möglich , dass die Wirkung des verkürzten Telomeren kann auch für andere als die von Duchenne-Muskeldystrophie verursacht Krankheiten. Viele Mausmodellen , die nun nicht auf menschliche Krankheiten zu rekapitulieren können durch ähnliche Verkürzung der Telomere verbessert werden. "