Viele Erbkrankheiten , wie Mukoviszidose oder Huntington -Krankheit, die krankheitsverursachenden Genmutation Schäden oder entfernt ein Protein, das eine wichtige Rolle in den Körper hat . Dieses Protein Mangel ist die Ursache der Krankheitssymptome .
, Für eine Gruppe von Muskeldystrophien kollektiv als kongenitale Muskeldystrophie ( CMD ), ist jedoch die Sequenz des Proteins, die von zentraler Bedeutung für die normale Funktion ist typischerweise unberührt. Stattdessen liegen die Fehler bei der Verarbeitung von Proteinen - diejenigen, die zur Veränderung der zentralen Protein durch Zugabe von Zuckerketten ( Glykane ) verantwortlich sind. So oder Verlust der Glykane oder Unterbrechung ihrer Struktur ist ausreichend, um Muskelerkrankung verursachen.
In einer neuen Studie , online in der Zeitschrift Science , einer von der Universität Iowa Team von Kevin Campbell, Ph.D. veröffentlicht wurde, hat nicht nur eine, lokalisiert , aber drei Proteine, die für den Aufbau einer Taste benötigt, frühen Abschnitt einer kritischen Zucker Kette. Mutationen, die eine dieser drei Proteine können CMD Krankheit bei Menschen verursachen.
Die zentrale Protein in CMD ist dystroglycan (DG) . " Es sieht aus wie mindestens 10 bis 15 Gene kodieren für Proteine , die an die Glykan Überbau , die DG effektiv macht beitragen ", sagt Campbell, Professor und Leiter der molekularen Physiologie und Biophysik an der UI- Carver College of Medicine und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator . " Unser Ziel ist es , herauszufinden, den ganzen Weg durch die der Glykanstruktur gebaut wird, da Defekte in einem der Proteine können potenziell gegen Krankheiten. Zu wissen, führen , welche Gene beteiligt soll uns dabei helfen, klinische Tests für diese Dystrophien , und auch Möglichkeiten, um für potentielle therapeutische Mittel zu screenen. "
Einschließlich Muskel und Gehirn - Normalerweise wird DG mit einer einzigartigen Zuckerkette , die wie ein Klebstoff wirkt , so dass DG an andere Proteine zu befestigen und , um dabei den Zellmembranen in vielen Geweben verstärken modifiziert. DG nicht richtig ohne diese Zucker Modifikationsfunktion , und Störungen in der Konstruktion des Glycan bewirken die progressive Muskelstörungen und die Hirnabnormitäten die viele Formen kenn Muskeldystrophie .
Fast ein Dutzend Genmutationen bekannt jetzt, um DG bezogenen CMDs , die Fukuyama Kongenitale Muskeldystrophie , Walker-Warburg- Syndrom , Muscle - Eye- Gehirn- Krankheit und bestimmte Arten von Gliedergürtel- Muskeldystrophien umfassen verursachen. Alle diese Mutationen betreffen Proteine (Enzyme) , die für den Aufbau der GD einzigartige Zuckerkette verantwortlich sind.
Die neue Studie weist eine Rolle zu drei dieser ursächlichen Mutationen , die zeigen, dass die drei betroffenen Enzyme wirken nacheinander einen frühen Abschnitt GD kritischen glycan bauen. Wenn irgendeines dieser Proteine mutiert wird die Zuckerkette nicht richtig konstruiert und die DG -Protein seine Funktion verliert . Der erste Autor der Studie war Takako Yoshida - Moriguchi , Ph.D., ein UI Research Assistant Professor in Campbell Labor
Die drei Enzyme verbinden eine Reihe von Zucker zusammen, um die Glycan zu bilden; wie Perlen auffädeln zusammen, um eine Kette zu machen. Der Ausgangspunkt der Kette ist ein Mannose Zucker, die an die Hauptkette des DG Protein gebunden ist . Das erste Enzym in der Studie untersucht , genannt GTDC2 verbindet eine Glucosamin ( GlcNAc) Zucker zu dieser Start Mannose. Das zweite Enzym , B3GALNT2 , fügt dann ein Galactosamin Zucker in die GlcNAc . Erst wenn dieses Disaccharid vollständige kann ein drittes Enzym - eine ungewöhnliche Aktivität von Kinase genannt SGK196 - fügen eine Phosphatgruppe an das Mannose am Anfang der Kette.
Frühere Arbeiten von Campbell Labor hat gezeigt, dass diese Phosphatverbindungerforderlich für andere Enzyme , um den letzten Teil der Zuckerkette bauen - den Teil, der tatsächlich ermöglicht dystroglycan ihre Arbeit tun .
" Was mich wirklich spannend ist , dass auch bei der gesamten Genoms sind beschrieben worden , sind wir immer noch der Suche nach neuen Enzymen , die durchführen Funktionen, die wir nicht zu , auch zwei oder drei Jahren wissen ", sagt Campbell.
Die Identifizierung dieser Enzyme und das Verständnis ihrer Funktionen kann schließlich liefern Leads für die Entwicklung von Therapien zur Behandlung von CMD und anderen Muskelerkrankungen zu behandeln , fügt Campbell.