Forscher haben Mutationen in einem Gen, das bewirkt, gebunden Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und anderen neurodegenerativen Störungen, die mit toxischen Anreicherung bestimmter Proteine und verwandte Moleküle in Zellen, einschließlich Neuronen. Die Forschung , die vor kurzem in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, bietet einen neuen Ansatz für die Entwicklung von Therapien gegen diese verheerenden Krankheiten .
Wissenschaftler am St. Jude -Kinderkrankenhaus und der Universität von Colorado , Boulder , führte die Arbeit.
Die Ergebnisse liefern den ersten Beweis dafür , dass ein Gen namens VCP spielt eine Rolle bei der Auflösung und die Räumung von Protein- und RNA- Moleküle, die in temporären Strukturen, so genannte RNA -Granulat zu akkumulieren. RNAs führen eine Vielzahl von lebenswichtigen Zellfunktionen , einschließlich der Proteinproduktion . RNA Granulat unterstützt reibungslose Funktionieren der RNA .
ALS und verwandte degenerative Erkrankungen wird der Vorgang des Zusammenbaus und Clearing RNA Körnchen beeinträchtigt. Die Proteine und RNAs mit dem Granulat verbundenen häufig sammeln sich in Nervenzellen der Patienten. Diese Studie zeigt , wie Mutationen in VCP könnte zu diesem Prozess und neurodegenerative Erkrankung beitragen .
"Die Ergebnisse gehen einen langen Weg zu erklären, den Prozess, der eine Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen , einschließlich ALS verbindet , frontotemporal Demenz und verwandte Erkrankungen des Gehirns, des Muskel- und Knochen als Multi proteinopathies bekannt ", sagte der Studie Co- Korrespondenzautor , J. Paul Taylor, MD, Ph.D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Entwicklungsneurobiologie . Roy Parker , Ph.D., von der University of Colorado Department für Chemie und Biochemie und dem Howard Hughes Medical Institute ( HHMI ) , die andere korrespondierender Autor .
ALS, auch bekannt als Lou -Gehrig-Krankheit Wird in etwa 5.600 Amerikaner jährlich diagnostiziert und wird mit fortschreitender Verschlechterung der Nervenzellen des Gehirns und der Wirbelsäule , der die Bewegung , einschließlich Atem regeln verbunden. Es gibt keine wirksame Behandlung , und der Tod tritt gewöhnlich innerhalb von fünf Jahren .
" Eine Stärke dieser Studie ist , dass es eine einheitliche Hypothese darüber, wie verschiedene genetische Mutationen beeinflussen Stress Granulat , das zu verstehen , dass Stress Granulat Dynamik und wie sie manipuliert werden können könnte vorteilhaft für Behandlung dieser Krankheiten sein schlägt ", sagte Parker.
Frühere Arbeiten von Taylor Labor identifizierten Mutationen in VCP als Ursache für ALS und verwandten Multisystem proteinopathies . Bis jetzt ist jedoch wenig über , wie diese Fehler verursacht Krankheit. Die neuesten Erkenntnisse und erschien vor kurzem in einer Rezension in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Artikel markiert.
Die Forschung auch tiesVCP Mutationen zu einer Störung der RNA- Verordnung, die vor Studien zum Verlauf von neurodegenerativen Erkrankungen verbunden ist, der Regina -Maria Kolaitis , Ph.D., ein Postdoctoral Fellow in Taylors Labor. Sie und Ross Buchan , Ph.D., ein Postdoctoral Fellow in Parkers Labor , sind Co- Autoren erste .
Die Arbeit konzentrierte sich auf eine Klasse von RNA -Granulat genannten Stress Granulat . Sie werden von Proteinen und einem RNA-Molekül genannt mRNA , die in das Cytoplasma der Zelle als Reaktion auf Stress akkumuliert gebildet . Betonte Zellen nicht möchten, dass Energie erzeugenden unnötige Proteine zu verschwenden. Stress- Granulat ist ein Mechanismus, Zellen zu verwenden, um die Produktion zu stoppen , bis die Zellumgebung normalisiert , die bei Stress -Granulat in der Regel lösen ist .
Proteine, die in Stress Granulat gefunden gehören RNA -bindende Proteine wie TDP- 43, FUS , hnRNPA1 und hnRNPA2B1 die Genaktivität regulieren. Mutationen in diesen Proteinen kann auch dazu führen, ALS und verwandten Erkrankungen.
" VCP hat viele Funktionen in den Zellen , aber es ist nicht eine RNA -bindenden Protein und bis jetzt war es nicht verbunden ist , um ein Granulat oder RNA- Verarbeitung unterstreichen ", so Kolaitis . "Diese Studie liefert ein neues Fenster, in den Krankheitsprozess , Hervorhebung Rolle VCP im Einklang Zellen gesund . "
Für diese Studie verwendeten die Forscher Hefe , ein Netz von 125 Genen , die die Bildung und das Verhalten des Spannungs Granulate beeinflussen identifizieren. Eines der Gene, die eine zentrale Rolle in dem Netzwerk spielen erschienen war CDC48 , die wie VCP in Hefe fungiert. Darüber hinaus sind viele der identifizierten Gene sind in einem Prozess namens Autophagie , die Zellen verwenden zu brechen und zu recyceln nicht benötigten Molekülen, einschließlich Proteinen beteiligt .
Arbeiten in Hefe- und Säugetierzellen , zeigten Forscher, dass Stress Granulat durch autophagy , die beim VCP mutiert installiert gelöscht. Forscher berichteten auch , dass Stress Granulat folgenden Mutation entweder CDC48 oder VCP sammelt.
"Diese Arbeit zeigt, dass die Aktivierung der Autophagie zu helfen loszuwerden Zellen Stress Granulat bietet einen neuen Ansatz zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen ", sagte Taylor .