Studien einer Therapie zur Behandlung von Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) legen nahe, dass die Behandlung drastisch verlangsamt Beginn und Fortschreiten der tödlichen Krankheit , eine der häufigsten neuromuskulären Erkrankungen der Welt. Die Forscher , von einem Team von The Research Institute bei Nationwide Kinderkrankenhaus und dem Ludwig Institut an der Universität von Kalifornien, San Diego führte , fand eine Überlebenssteigerung von bis zu 39 Prozent in Tiermodellen mit einer einmaligen Behandlung , ein entscheidender Schritt auf dem Weg bewegen des Therapie in klinischen Studien am Menschen .
Die Therapie reduziert die Expression eines Gens namens SOD1 , die in einigen Fällen von familiärer ALS hat eine Mutation, schwächt und tötet Nervenzellen genannt Motoneuronen , die die Bewegung der Muskeln steuern. Während viele Arzneimittelstudien sich nur auf eine Art von Tiermodell enthalten diese Anstrengung Analyse in zwei verschiedenen Modellen vor und nach Einsetzen der Krankheit behandelt. Die eingehende Untersuchung konnte das Medikament in klinischen Studien am Menschen Gewölbe , sagte Brian Kaspar , PhD, ein Principal Investigator im Zentrum für Gentherapie bei Nationwide Kinder und ein leitender Autor der Forschung, die in Molecular Therapy veröffentlicht wurde online 6. September .
"Wir haben diese rigorose Studien unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Modellen der Krankheit mit den Experimentatoren um die Behandlung und in zwei verschiedenen Laboratorien blind ", sagte Dr. Kaspar , die an der Studie mit einem Team von Don Cleveland, PhD arbeitete , an der Universität of California, San Diego. " Wir waren sehr zufrieden mit den Ergebnissen , und festgestellt, dass die Lieferung Ansatz war erfolgreich in einem größeren Arten , so dass wir eine klinische translationale Plan für diese schreckliche Krankheit zu initiieren. "
Gegenwärtig gibt es keine Heilung für ALS , auch als Lou -Gehrig-Krankheit . Die Centers for Disease Control and Prevention schätzt, dass etwa 5.000 neue Fälle in den USA jedes Jahr , vor allem bei Menschen im Alter von 50 bis 60. Obwohl die genaue Ursache der ALS nicht bekannt ist, sind mehr als 170 Mutationen im SOD1 -Gen in vielen gefunden Patienten mit familiärer ALS , die etwa 2 Prozent aller Fälle ausmacht.
SOD1 enthält Anweisungen für die Herstellung eines Enzyms namens Superoxid-Dismutase, die im ganzen Körper zu finden ist und bricht toxische Moleküle , die schädlich für die Zellen sein kann. Wenn mutierte ergibt der SOD1 -Gens eine fehlerhafte Version des Enzyms , die besonders schädlich für Motorneuronen ist . Eine der Mutationen, die in etwa die Hälfte der familiären ALS-Patienten zu finden ist , ist besonders verheerend , mit dem Tod in der Regel innerhalb von 18 Monaten nach der Diagnose kommen . SOD1 wurde auch bei anderen Arten von ALS, genannt sporadische ALS, was bedeutet, kann die Therapie von Vorteil für eine größere Anzahl von Patienten mit dieser Erkrankung nachzuweisen gebracht.
Frühere Arbeiten von Dr. Kaspar und andere herausgefunden, dass sie die Produktion des mutierten Enzyms durch Blockieren SOD1 Expression , die wiederum , sie vermuteten , würde ALS langsame Fortschreiten zu stoppen könnte . Um diese Hypothese zu testen , würden die Forscher nicht nur brauchen , um mit einem Ansatz, der das Gen blockieren würden , sondern auch herauszufinden, wie man gezielt Zellen in der Krankheit in Verbindung gebracht , der Motor Neuronen und Gliazellen sind . Was mehr ist, die Therapie würden vorzugsweise nicht-invasiv , anstatt direkte Lieferung über Bohrlöcher in den Schädel gebohrt, verabreicht werden.
Dr. Kaspar Team erreicht den zweiten Teil dieser Herausforderung im Jahr 2009, als sie entdeckten, dass Adeno-assoziierten Virus Serotyp 9 ( AAV9 ) konnte die Blut-Hirn -Schranke zu überwinden , ist es ein idealer Verkehrssystem für die Bereitstellung von Genen und RNA-Interferenz Strategien entwickelt Behandlung von Krankheiten.
In dieser neuen Arbeit , unterstützt durch die National Institutes of Health , blockiert die Forscher menschliche SOD1 , mit einer Technologie wie kurze Haarnadel- RNA oder shRNA bekannt. Diese einzelnen RNA-Stränge werden im Labor zu suchen, spezifische Sequenzen im menschlichen SOD1 -Gen gefunden , klammern sich an sie und Block Genexpression entwickelt .
In einer der Mausmodelle in der Studie verwendet , entwickelt ALS früher und schneller schreitet . In der anderen , die Krankheit entwickelt sich später und verläuft langsamer . Alle Mäuse erhielten eine einzelne Injektion von AAV9 - SOD1 - shRNA vor oder nach Ausbruch der Krankheit .
Die Ergebnisse zeigten , dass in der S- Krankheit voran Modell , Mäuse vor dem Ausbruch der Krankheit behandelt sah eine 39 -prozentige Steigerung der Überlebensrate im Vergleich zur Kontrolle behandelten Mäusen . Auffallend ist, dass bei Mäusen nach 21 Tagen des Alters behandelt , Fortschreiten der Krankheit wurde von 66 Prozent verlangsamt. Vielleicht noch überraschender war die Feststellung, dass auch nach der Symptome in diesen Modellen taucht , Behandlungen in einer 23 Prozent der Überlebensrate und eine 36 -prozentige Reduzierung der Krankheitsfortschritt geführt. In der langsameren - Erkrankung einsetzende Modell , Behandlung verlängert das Überleben von 22 Prozent und verzögert Fortschreiten der Krankheit um 38 Prozent .
"Die Verlängerung des Überlebens ist fantastisch, und die Tatsache, dass wir verzögerte Krankheitsprogression in beiden Modellen , wenn bei Ausbruch der Krankheit behandelt ist , was treibt unsere Begeisterung , um diese Arbeit zu klinischen Studien am Menschen voranbringen ", sagte Kevin Foust , PhD, Co- Erstautor die Handschrift und ein Assistent Professor in Neurowissenschaften an der Ohio State University College of Medicine.
Zusätzlich zu den potenziellen therapeutischen Nutzen bietet die Studie auch einige interessante Einblicke in die biologischen Grundlagen der ALS. Die Rolle der Motoneuronen bei ALS ist gut dokumentiert , aber diese Studie hob auch weitere Schlüsselspieler - Astrozyten , die am häufigsten vorkommende Zelltyp im Gehirn und Unterstützer der neuronalen Funktion .
" Die jüngsten Arbeiten von unserem Mitarbeiter Dr. Cleveland hat gezeigt, dass Astrozyten und andere Arten von Gliazellen sind genauso wichtig , wenn nicht bei ALS wichtiger , wie sie wirklich fahren Fortschreiten der Krankheit ", sagte Dr. Kaspar . "In der Tat , bei der Betrachtung von Daten von Mäusen , mehr als 50 Prozent von Astrozyten wurden während des gesamten Rückenmarks durch dieses Gen -Delivery Ansatz ausgelegt . "
Im Idealfall würde eine Therapie motorischen Neuronen und Astrozyten ebenfalls hart getroffen. Der beste Weg , dies zu tun ist , um das Medikament direkt in die Rückenmarksflüssigkeit ( CSF), die die Menge des SOD1 -Unterdrückung in Zellen außerhalb des Gehirns zu verringern und Immunsystem Exposition gegen AAV9 würde liefern - Elemente, die Gewicht auf ein Argument für die Add würde Untersuchung der Medikament beim Menschen .
Injektionen direkt in CSF nicht einfach in der Maus durchgeführt werden , so dass das Team hat die Studie einen entscheidenden Schritt weiter durch die Injektion AAV9 - SOD1 - shRNA in der CSF von gesunden nicht-menschlichen Primaten . Die Ergebnisse waren wie das Team gehofft - die Höhe der Genexpression um bis zu 90 Prozent in Motoneuronen und fast 70 Prozent in Astrozyten und ohne Nebenwirkungen fiel gemeldet wurden, die Weichen in Richtung bewegen , um den menschlichen klinischen Studien .
" Wir haben eine große Menge an Arbeit zu tun, um diese zu einer klinischen Studie zu bewegen , aber wir sind mit den bisherigen Ergebnissen und unser Team ermutigt bei Nationwide Kinder und unsere hervorragenden Mitarbeiter sind fest entschlossen, einen Unterschied in dieser Krankheit , " Dr. Kaspar sagte .
Die Ergebnisse könnten weitere Studien laufen in Dr. Kaspar Labor , einschließlich Forschung über Spinale Muskelatrophie , einer oft tödlichen Erbkrankheit, bei Säuglingen und Kindern , die zutiefst geschwächt kann dazu führen, die Muskeln in den Armen und Beinen und Atemstillstand auswirken.
"Diese Forschung ist ein weiterer Beweis der Ausrichtung Motor Neuronen und Gliazellen während der gesamten Rückenmark zur Behandlung von spinaler Muskelatrophie und anderen degenerativen Erkrankungen des Gehirns und des Rückenmarks , durch eine weniger invasive Art und Weise als die direkte Injektionen ", sagte Dr. Kaspar , der auch ein Associate Professor für Pädiatrie und Neurowissenschaften an der Ohio State University College of Medicine.