Amyotrophe Lateralsklerose , Besser bekannt als Lou -Gehrig-Krankheit , Ist eine verheerende Krankheit, die nach und nach raubt Patienten mit Muskelkraft und verursacht schließlich eine tödliche , Ganzkörperlähmung . Das einzige Medikament zur Verfügung , um die Krankheit zu behandeln erstreckt Lebensdauer von mageren durchschnittlich drei Monate .
In einer neuen Studie veröffentlicht in Nature Genetics , haben Forscher der University of Pennsylvania und Kollegen Weg in den Mechanismus, mit dem ALS wirkt gemacht . Arbeiten mit einem leistungsstarken Fruchtfliege Modell der Krankheit , fanden sie einen Weg zur Reduzierung Krankheit Toxizität , die die Funktionsstörung von Nervenzellen verlangsamt und zeigt, dass ein Parallelmechanismus kann Toxizität in Säugerzellen zu reduzieren. Ihre Entdeckungen bieten die Möglichkeit, eine neue Strategie für die Behandlung von ALS.
Der Senior -Autor der Studie ist Nancy M. Bonini , Professor in der Abteilung für Biologie in Penn School of Arts and Sciences. Mitwirkende aus ihrem Labor gehören Hyung -Jun Kim, Leeanne McGurk und Ross Weber. Sie als Partner auf die Arbeit mit langjähriger Mitarbeiter von Penns Perelman School of Medicine, John Q. Trojanowski und Virginia MY Lee . Weitere Co-Autoren enthalten Alya R. Raphael und Aaron D. Gitler der Stanford University und Eva S. Ladow und Steven Finkbeiner des Gladstone Institut für neurologische Krankheit .
In den letzten Jahren eine Steigerung in der wissenschaftlichen Kenntnisse über die genetischen Wurzeln von ALS zu sehen .
"Es hat in den letzten fünf -jährigen in der Identifizierung von Genen , die genetisch vererbten ALS beitragen eine Explosion ", sagte Bonini .
Eines der Schlüsselgene , die das Licht als eine Rolle in der Krankheit gekommen heißt TDP- 43, die an RNA bindet und es wurde gefunden , ungewöhnlich im Zytoplasma von Patienten mit ALS zu aggregieren.
Frühere Studien von Gitler und Bonini geführt , die Arbeit mit Kollegen einschließlich Trojanowski und Lee, hatte festgestellt, dass TDP- 43 wirkt mit einem Gen namens Ataxin -2 .
"Das war sehr interessant für uns, weil Ataxin -2 für sich ist ein Gen, dessen Mutationen verursachen menschliche degenerative Krankheit", sagte Bonini .
Angesichts der starken Wechselwirkungen zwischen TDP- 43 und Ataxin -2 und zusätzliche Erkenntnisse einer Vereinigung von Ataxin -2 mit ALS, das Team weiter untersuchen diese Interaktion . Bonini Labor ist seit langem verfolgt Fragen über neurodegenerative Krankheit mit Hilfe der Fruchtfliege als Tiermodell Dies war auch in dieser Arbeit.
"Diese Modellsysteme sind sehr schnell und einfacher als Säugetier- Modelle", sagte Bonini . " Sie erlauben uns, auf konservierte Wege zu konzentrieren und kann ebenso leistungsstarken , dass er uns einen Einblick in Wege in Krankheit beteiligt zu sein."
Mit Hefe- Modelle und die Fliege , zeigte das Team , dass Gene, die zellulären Strukturen bekannt zu modulieren Stress Granulate , die als Haltestifte für RNA und Proteine , wenn die Zellen unter Stress handeln , ändern TDP- 43 Toxizität. Frühere Arbeiten hatten vorgeschlagen, dass ALS-Patienten abnormale Anhäufung von Stress Granulatkomponentenhaben , was darauf hinweist , dass die Strukturen könnte irgendwie mit der Krankheit verbunden werden. In Fliegen, fanden die Bonini Team , dass die Expression von Genen vorhergesagt , um Stress -Granulat zu fördern erhöht die toxische Wirkung von TDP- 43 in genetischen Screens , die Bedeutung dieser Strukturen auf die Pathologie der ALS.
Untersuchung Taufliegen ausgeführt, um die menschliche Version TDP -43 exprimieren , fanden sie die Fliegen zeigte Anzeichen einer Bildung von Stressgranulatkomponenten, wie durch einen Anstieg in der Markierung von dem Molekül eIF2a mit einer Phosphatgruppe belegt. eIF2a Phosphorylierung mit Bildung von Spannungs Granulate und verringert Generation , oder Translation von Proteinen assoziiert . Diese Fliegen hatten auch Symptome reflektiert ALS; sie nicht so leicht als normale Fliegen klettern konnte und hatte kürzere Lebensdauer .
Die Forscher konnten , um diese Symptome zu modulieren jedoch durch Veränderung der Expression von Genen, eIF2a Phosphorylierung und Stress Granulat zusammen.
Ferner wurde unter Verwendung transgenen Fliegen , das Team eine Region des Ataxin -2-Protein von entscheidender Bedeutung für die Erhöhung der nachteiligen Wirkungen der TDP -43 . Diese Region ist bekannt, eine Bindungsstelle von einem Protein mit der Bezeichnung Poly -A -Bindungsprotein oder PABP- sein, das ist auch bekannt, zu gehen , um ein Granulat zu betonen.
" Wenn Sie knock out diese Domäne gibt es eine drastisch reduziert Interaktion zwischen TDP- 43 und Ataxin -2 " Bonini gesagt. "Das , zusammen mit anderen Daten , deutet auf die Idee, dass der Krankheitszustand kann mit pathologischen Stress Granulat in Verbindung gebracht werden . Vielleicht werden sie in der Zelle noch zu lang oder nicht richtig gelöst werden. "
Wie in den Fliegen kann PABP in menschlichen Krankheit Faktor , fanden die Forscher . Untersuchen Rückenmarksgewebe ALS-Patienten " , fanden sie dichte Ansammlungen von PABP im Zytoplasma , erinnert an Stress Granulat .
Schließlich gingen die Forscher zurück in die Fliege zu sehen, ob sie die TDP- 43 Toxizität umkehren könnte .
Sie fraßen fliegt eine Verbindung von Glaxosmithkline , die zwar die Zugabe von Phosphatgruppen an eIF2a hemmt . Die Reduzierung eIF2a Phosphorylierung wird prognostiziert, dass Stress die Granulatbildung und den Zustand der translationale Repression mit Stress Granulat zu mindern . Bei der Fütterung Fliegen, erlebte sie eine dramatische Wiederherstellung der Körperkraft in den Fliegen auszudrücken TDP- 43 . Diejenigen, die die Verbindung eingespeist erhalten mehr Steigfähigkeit im Vergleich zu Tieren ohne die Verbindung .
Um die Wirksamkeit der GSK -Verbindung in Säugetierzellen zu testen , belichtet das Team Rattennervenzellenexprimiert TD- 43 in Kultur mit der Verbindung , und fanden, dass die Gefahr des Zelltods reduziert. Die Daten die Möglichkeit, dass die anhaltende Spannungszustand mit Stress Granulat und die nachteiligen Wirkungen auf die zelluläre Signalwege mit solchen anhaltendem Stress assoziiert sind Erkrankungen wichtig.
Bonini schlägt die Ergebnisse zeigen, Versprechen für die Behandlungsstrategie für ALS und markieren Sie wieder die Kraft, die vergeht , Hefe- und anderen scheinbar einfachen Modellorganismen können Aufschluss über menschliche neurologische Erkrankung haben .
Sie : "Wir können aus einer Reihe von außerordentlich leistungsfähigen Systemen, einschließlich Hefe zu integrieren , zu fliegen und dann von Säugetierzellkulturen , zu sehen, ob mit dieser Einheitsfront , können wir den Nachweis erbringen, von allen Speichen, die die Vorgehensweise deutet auf eine therapeutische Wirkung " genannten . "Sie sind alle wichtigen Teile des Puzzles . "