Im Herzen des Hirnerkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit Und Parkinson- Krankheit ist Falschfaltung von Proteinen , bei dem verzerrten Proteine sind nicht in der Lage , ihre normalen Funktionen aus . Derzeit gibt es keinen bekannten Weg, Fehlfaltung von Proteinen umzukehren.
Aber James Shorter , Ph.D., Associate Professor für Biochemie und Biophysik an der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, eine Möglichkeit, um falsch gefaltete Proteine, die durch " Reprogrammierung " Hsp104 , ein gemeinsames Hefeprotein entwirren gefunden. Die Arbeiten wurden in Cell veröffentlicht .
Hsp104 ist ein " Chaperon " Protein , eine, die in der richtigen Ausbildung und Funktion anderer Proteinkomplexe unterstützt . Obwohl Hsp104 ist eines der häufigsten Proteine auf der Erde , hat es kein Analogon in Menschen oder Tieren.
"Wir verstehen nicht, warum Tiere haben das Gen für Hsp104 verloren, aber zur gleichen Zeit , haben wir schon gefragt : " Gibt es eine therapeutische Möglichkeit, in dieser " ", fragt Shorter . "Können wir es wieder hinzuzufügen als bahnbrechende Technologie , die Fehlfaltung von Proteinen , die einige Krankheiten charakterisiert entgegenwirken ? "
In früheren Studien festgestellt Shorter Labor , dass die natürliche Version von Hsp104 gegen neurodegenerative Proteine wie Alpha-Synuclein ist aktiv. " Wir brachten die Wildtyp-Protein in einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit und beobachteten Phänotypen von Vorteil ", erklärt Shorter . "Aber die Wildtyp-Protein funktioniert einfach nicht so gut wie wir möchten zu arbeiten."
In der vorliegenden Studie , gesiebt das Team große Bibliotheken von Hsp104 Varianten zu Versionen, die beide behaupten konnte Proteinstruktur und brechen misfolded Klumpen zu finden. "Zum Glück mehrere Varianten kam aus unserem Bildschirm , dass die Toxizität mit fehlgefalteten verbundenen unterdrücken konnte und verklumpt FUS , TDP- 43 und Alpha-Synuclein Krankheit Proteine in Hefe , gleichzeitig aber auch die richtige Proteinfunktion ", fügt er hinzu.
Shorter Team arbeitete mit dem Labor von Guy Caldwell an der University of Alabama , um zu testen Hsp104 -Varianten im Fadenwurm C. elegans und fand deutliche Rettung von Alpha-Synuclein Toxizität, das erste Mal, dass Enzyme entwickelt haben gezeigt, dass Neurodegeneration in einem vielzelligen Tier zu unterdrücken .
"Das ist sehr spannend, weil es keine Mittel, die dafür bekannt sind, Neurodegeneration zu retten und gleichzeitig umgekehrt Fehlfaltung von Proteinen ", sagt Erstautor Meredith Jackrel , Ph.D., ein Postdoctoral Fellow in der Kürzere Labor. " Sicherlich niemand jemals versucht , eine vorhandene Protein neu programmieren , um zu versuchen , diese Aufgabe zu erfüllen. "
Kürzere identifiziert Hsp104 die Coiled-Coil- Mitteldomäne als ein Hauptbereichbetreffen seine Fähigkeit, als Chaperon fungieren , unter Hinweis darauf , dass eine leichte Mutationen in diesem Bereich scheinen weitreichende Potenzial, Proteinklumpen-Zerschlagung Fähigkeiten des Moleküls freizuschalten haben . Er schlägt vor , dass der mittlere Bereich der Hsp104 funktioniert ähnlich wie ein elektrischer Kondensator , Speicherung von Vorteil Möglichkeiten des Proteins . Eine scheinbar kleine zwicken der mittleren Domänenstruktur , wie auch andere Teile des Moleküls , wie die Porenschleifenkann eine überraschende therapeutische Kraft zu entfesseln.
Mit dieser Macht jetzt in den relativ primitiven Wurmarten gezeigt , wird im nächsten Schritt des Teams sein, um eine komplexere Tiermodell an Mäusen , in denen die Nebenwirkungen der Einführung eines fremden Proteins in einen Organismus könnte ein Anliegen sein zu bewegen.
Kürzere erklärt , dass abgesehen von Entklumpens Funktion Hsp104 die " das andere große Ziel aus einer Bioengineering Sicht ist die gezwickt Hsp104 bestimmten in dem, was es zielt , da alle Varianten haben wir im Moment scheinen durch die Bank arbeiten zu machen. Das ist nicht das , was Sie wollen für eine therapeutische , denn es könnte Nebeneffekte sein. "
Er betont , dass, obwohl seine Protein- Reengineering- Ansatz ist noch kein Heilmittel oder praktische Behandlung für neurodegenerative Erkrankung , ist es ein großer erster Schritt in Richtung dieses höchste Ziel und zeigt, dass die Zerschlagung Klumpen - was bisher als unmöglich - ist in Reichweite , und fügte hinzu , " Wir haben festgelegt , dass es möglich ist, Blutgerinnsel auflösende Aktivität in einer einfachen Modellsystem zu erzielen. Die Herausforderung besteht darin, es nach vorne von dort zu bewegen. "