Columbia University Medical Center ( CUMC ) Forscher haben ein Gen identifiziert , die so genannte Matrix-Metalloproteinase -9 ( MMP-9 ) , die eine wichtige Rolle bei Degeneration der Motoneuronen in zu spielen scheint Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) , auch bekannt als Lou -Gehrig-Krankheit . Die Ergebnisse, die bei Mäusen gemacht , zu erklären, warum die meisten , aber nicht alle motorischen Neuronen von der Krankheit betroffen sind und identifizieren ein mögliches therapeutisches Ziel für diese Stil unheilbaren neurodegenerativen Erkrankung . Die Studie wurde heute in der Online-Ausgabe der Zeitschrift Neuron veröffentlicht .
"Eine der bemerkenswertesten Aspekte von ALS ist, dass einige Motorneuronen - insbesondere diejenigen, die Augenbewegung und eliminative und sexuelle Funktionen steuern - vor relativ ungestört in der Krankheit", sagte Studienleiter Christopher E. Henderson , PhD, die Gurewitsch und Vidda Stiftung Professor für Rehabilitation und Regenerative Medizin , Professor für Pathologie Neurowissenschaften ( Neurologie ) und Co-Direktor des Columbia Motor Neuron Center. "Wir dachten, dass, wenn wir herausfinden könnte , warum diese Neuronen haben eine natürliche Resistenz gegen ALS , könnten wir in der Lage, diese Eigenschaft zu nutzen und die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten sein."
Um zu verstehen, warum nur einige Motoneuronen sind anfällig für ALS, verwendeten die Forscher DNA-Microarray -Profiling , um die Aktivität von Zehntausenden von Genen in Neuronen, die ALS ( okulomotorischen Neuronen / Augenbewegung und Onuf die Kerne / Kontinenz ) wider mit Neuronen von ALS betroffen vergleichen ( 5 LendenrückenNeuronen / Beinbewegung ) . Die Neuronen wurden aus normalen Mäusen entnommen.
"Wir fanden eine Reihe von Kandidaten Anfälligkeit " Gene - . . Gene, die nur in gefährdeten Motoneuronen Eines dieser Gene zum Ausdruck gebracht wurden , MMP-9 , war stark in das Erwachsenenalter ausgedrückt Das war erheblich, da ALS ist eine Erkrankung im Erwachsenenalter , ", sagte Co-Lead Autor Krista J. Spiller , ein ehemaliger Doktorand in Dr. Henderson Labor , der jetzt ein Postdoctoral Fellow an der University of Pennsylvania . Die anderen Co-Lead Autor ist Artem Kaplan , einem ehemaligen MD - Doktorand im Labor , die jetzt ein Neurologie Wohnsitz am NewYork - Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center ist .
In einem Folgeexperimentbestätigt die Forscher, dass das Produkt von MMP-9 , MMP -9 -Protein , vorhanden in ALS- gefährdeten motorischen Neuronen , aber nicht in ALS- resistenten ist . Darüber hinaus fanden die Forscher heraus , dass MMP-9 kann nicht einfach in Lenden 5 Neuronen , sondern auch in anderen Arten von Motoneuronen von ALS betroffen erkannt werden. "Es war eine perfekte Korrelation . " sagte Dr. Henderson. "Mit anderen Worten , mit MMP-9 ist ein absoluter Indikator , dass ein Motor Neuron wird , wenn die Krankheit Schläge sterben, zumindest bei Mäusen . "
Ein genauerer Blick auf die Gruppen der gefährdeten Motoneuronen , die Forscher fanden Unterschiede in der MMP-9 -Expression auf der Ebene einzelner Zellen . Schnell fatigable Neuronen (die in Bewegungen wie Springen und Sprinten beteiligt und sind die ersten, bei ALS sterben ) erwiesen sich die meisten MMP-9 -Protein aufweisen, während langsam Neuronen (die Körperhaltung zu kontrollieren und nur teilweise in ALS betroffen) hatten die sonne geht auf. "So wird MMP-9 nicht nur die Beschriftung der am stärksten gefährdeten Gruppen von Motoneuronen , wird die Beschriftung der schwächsten Untertypen innerhalb dieser Gruppen , aber auch ", sagte Dr. Spiller .
In einem weiteren Experiment untersuchten die Forscher, ob MMP- 9 eine funktionelle Rolle bei der ALS durch Kreuzung MMP-9 -Knockout- Mäusen mit SOD1 -mutierten Mäusen (einem Standard -Mausmodell von ALS) . Nachkommen aus dieser Kreuzung ohne MMP-9 zeigten eine 80 -tägige Verzögerung Verlust schnell fatigable Motorneuronenfunktionund eine 25 Prozent höhere Lebensdauer verglichen mit Wurfgeschwistern mit zwei Kopien der MMP- 9-Gen . " Diese Wirkung auf Nerven-Muskel- Synapse ist der größte jemals in einem Mausmodell der ALS gesehen", sagte Dr. Spiller .
Der gleiche Effekt auf motorische Neuronenfunktion wurde gesehen, als MMP- 9 wurde im SOD1 mutanten Mäusen mit chemischen Injektionen oder viral vermittelten Gentherapie inaktiviert.
"Auch nach der Behandlung hatten diese Mäuse nicht über eine normale Lebenserwartung , so Inaktivierung MMP-9 ist kein Allheilmittel ", sagte Dr. Henderson. "Aber es ist bemerkenswert, dass die Senkung der Ebenen eines einzelnen Gens könnte eine so starke Wirkung auf die Krankheit haben. Das ist ermutigend zu therapeutischen Zwecken. "
Die Forscher sind immer noch untersucht, wie MMP-9 betrifft Motoneuron -Funktion. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin , dass das Protein eine Rolle bei der Steigerung spielt Stress auf dem endoplasmatischen Retikulum, eine Organelle in Transport und die Verarbeitung von Materialien innerhalb von Zellen beteiligt. "Unser Ziel ist es, mehr über MMP-9 und die damit verbundenen Wege zu lernen und eine neue Reihe von therapeutischen Targets zu identifizieren ", sagte Dr. Henderson.
Das Papier mit dem Titel " Neuronal Matrixmetalloproteinase -9 ist eine Determinante der selektive Neurodegeneration . " Die anderen Autoren sind Christopher Towne ( Brain Mind Institute, École Polytechnique Fédérale de Lausanne , Lausanne, Schweiz ) , Kevin C. Kanning ( CUMC ) , Ginn T. Choe ( CUMC ) , Adam Geber ( CUMC ) , Turgay Akay ( CUMC ) und Patrick Aebischer ( Brain Mind Institute) .
MMP-9 -Inhibitoren für Krebs entwickelt haben, nicht erfolgreich in diesem Zusammenhang . Die Autoren hoffen , dass diese Studie den Unternehmen Anreize, die klinische Prüfung solcher Medikamente zu erforschen - oder andere Arten der MMP-9 -Hemmung - bei Patienten mit ALS.