Eine Studie von St. Jude -Kinderkrankenhaus führte bietet einen neuen Weg für die Wissenschaftler bei der Suche nach dringend benötigten Behandlungen für ALS verfolgen
St. Jude -Kinderkrankenhaus Wissenschaftlern führte eine Studie, die zeigt , dass Mutationen in einem für verantwortliche Gen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) stören die RNA -Transportsystem in Nervenzellen. Die Ergebnisse erscheinen in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Neuron und bieten einen neuen Schwerpunkt für die Bemühungen um eine wirksame Behandlungen zu entwickeln.
Die Ergebnisse bieten einen neuen Weg für Forscher, die auf der Suche nach dringend benötigten Behandlungen für ALS, einer Erkrankung, die meisten Patienten innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose sterben zu verfolgen. ALS, auch bekannt als Lou -Gehrig-Krankheit Wird in etwa 5.600 Personen bundesweit jedes Jahr diagnostiziert und ist mit Muskelschwäche und Lähmungen verbunden.
Das Gen , TDP -43 führt Anweisungen für die Herstellung eines Proteins mit dem gleichen Namen . Während Mutationen in TDP- 43 waren bekannt, ALS und einen damit verbundenen neurodegenerativen Erkrankung führen , die bisher der Mechanismus beteiligt war ein Rätsel . Diese Studie zeigte zum ersten Mal, dass die Mutationen stören effiziente Bewegung innerhalb von Nervenzellenvon RNA-Molekülen . Diese RNA-Moleküle direkt Proteinassemblierung nach den Anweisungen in der DNA durchgeführt. Gemäßen Transport dieser RNAs erlaubt Proteine an der richtigen Stelle zur richtigen Zeit erfolgen.
Arbeiten in Motoneuronen von Patienten mit ALS abgeleitet , zeigen die Forschenden , dass jede der drei verschiedenen TDP- 43 -Mutationen an ihren Bestimmungsort in der Nähe der Kreuzung beeinträchtigt Lieferung von RNA-Molekülen , wo ein Nerv und seine Zielmuskel zusammentreffen. Ohne die RNA-Moleküle , kann die Nerven nicht machen Proteine notwendig, um normal zu funktionieren und reagieren schnell , wenn stimuliert. Motoneuronen regeln Bewegung , einschließlich Atmung. Ihr Tod und Verfall ist ein Markenzeichen von ALS.
Die Ergebnisse geben auch Einblick in die Probleme im RNA-Metabolismus , einschließlich Störungen in RNA Regulation und Funktionsweise , an ALS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen führen .
" Fünf Jahre enorme Fortschritte bei ALS Genetik hat gezeigt, dass RNA-Metabolismus ist ein wichtiger Weg, der bei dieser Erkrankung beeinträchtigt wird ", sagte der Studie korrespondierender Autor J. Paul Taylor, MD, Ph.D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Entwicklungsneurobiologie . "Aber RNA-Metabolismus ist ein komplexer Prozess , der mehrere Schritte, die in verschiedenen Teilen der Zelle durchgeführt werden, beinhaltet . Diese Studie liefert ein verfeinertes Verständnis, wie ALS- verursachende Mutationen beeinträchtigen RNA-Metabolismus und wir wissen, was die Festsetzung therapeutisch ".
TDP -43 gehört zu einer Familie von Proteinen , die an RNA binden und seine Funktion. Normalerweise TDP- 43 ist in Kommandozentrale der Zelle , den Zellkern gespeichert. Es bereitet das Protein -DNA für die Übersetzung in den Proteinen , die die Arbeit von Zellen tun und pendelt die resultierende RNA , genannt mRNA aus dem Zellkern in das Zytoplasma , flüssiges Zentrum der Zelle. Während Klumpen von TDP -43 bekannt waren, in das Zytoplasma der motorischen Neuronen von Patienten mit ALS und andere neurodegenerative Erkrankungen zu akkumulieren , die Funktion des Proteins war unbekannt.
Diese Studie liefert eine Antwort. Die Arbeit wurde in Motoneuronen aus der Frucht gemacht Drosophila melanogaster , Maus Gehirnzellen und menschlichen Zellen durch Reprogrammierung von ALS-Patienten mit drei verschiedenen TDP- 43 -Mutationen produziert Motoneuronen . Co - Erstautor Nael Alami , Ph.D., ein Postdoctoral Fellow in Taylors Labor , entwickelt eine fluoreszierende RNA-Sonde , die Ermittler verfolgen Bewegung der RNA-Moleküle in lebenden Zellen zu lassen.
Forscher gezeigt , dass TDP -43 ist ein Teil eines Moleküls genannt RNA Transport Granulat . Dieses Granulat ist zum Bewegen mRNA effizient zu dem Ende des Axons , wo das Molekül in ein Protein translatiert verantwortlich. Für diese Studie verwendet Wissenschaftler Neurofilament -L ( NEFL ) mRNA , die bekannt ist, TDP -43 binden.
In der menschlichen motorischen Neuronen wachsen im Labor , fanden die Ermittler , dass die Verkehrs Granulat mit mutierten TDP- 43 eher als Granulat mit unveränderter TDP- 43 auf dem Weg zum Nervenenden blockieren und manchmal umgekehrte Richtung. Der Defekt in der menschlichen ALS Motoneuronen war nach der ersten Woche deutlich.
Der Nachweis von Mäusen schlägt TDP- 43 -Mutationen selektiv statt global stören Bewegung in Nervenzellen. Die Mutationen nicht beeinträchtigt Bewegung einer anderen Zellenstruktur , die Mitochondrien, die entlang des Axons , wo mRNA Bewegung beeinträchtigt wurde.
"Wir wissen, neurodegenerativen Erkrankungen , wie Parkinson und Alzheimer- Erkrankungen , scheinen einen gemeinsamen Mechanismus zu teilen ", sagte Alami . " Wir planen, unsere Erkenntnis aus dieser Studie nutzen, um ähnliche Fehler in dieser Krankheiten zu suchen. "