Neue Erkenntnisse zeigen, wie eine Mutation , eine Veränderung im genetischen Code , die Neurodegeneration führt , ändert sich die Form der DNA , so dass Zellen anfälliger für Stress und eher zu sterben .
Die bestimmten Mutation in der C9orf72 Gen ist die häufigste Ursache für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS , auch bekannt als Lou -Gehrig-Krankheit ) Und frontotemporal Degeneration (FTD) , die zweithäufigste Art von Demenz bei Menschen unter 65 Jahren .
Diese Forschung durch Jiou Wang , Ph.D., und seine Kollegen an der Johns Hopkins University ( JHU ) wurde veröffentlicht in der Natur und wurde zum Teil durch die National Institutes of Health Nationalen Institut für Neurologische Erkrankungen und Schlaganfall ( NINDS ) gefördert.
In ALS, die von Muskel Aktivierung Neuronen im Rückenmark zu sterben, was schließlich zu Lähmung. In FTD Neuronen in bestimmten Gehirnbereichen sterben zu fortschreitenden Verlust der kognitiven Fähigkeiten führen . Die Mutation kann auch mit Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht werden .
DNA enthält genetischen Code einer Person , die sich aus einer einzigartigen Reihe von Basen , Chemikalien durch Buchstaben dargestellt besteht. Teile dieses Codes sind in Genen, die Anweisungen für die Herstellung Moleküle (Proteine) , die , wie Zellen funktionieren steuern unterteilt. Die normale C9orf72 Gen enthält einen Abschnitt der sich wiederholenden Buchstaben ; Bei den meisten Menschen ist diese Sequenz zwei bis 25 mal wiederholt. Im Gegensatz dazu kann die Mutation mit ALS und FTD assoziiert in bis zu zehntausend Wiederholungen dieses Abschnitts führt.
Mit ausgefeilten molekularen Techniken , Dr. Wang und sein Team zeigten, dass die Mutation verursacht Veränderungen in der dreidimensionalen Form der DNA. DNA wird in der Regel wie ein verdrehten Leiter geformt . Allerdings können die sich wiederholenden Sequenzen in G-Quadruplexe , Stapel von quadratischen Moleküle als G-Quartetts bekannt falten. " Diese Struktur ist als viereckiges Gebäude mit jeder Etage , die ein G-Quartett , in der Regel zwei vor vier Stockwerke hoch beschrieben wurde ", sagte Dr. Wang, Senior-Autor des Papiers.
Die Ergebnisse zeigten auch, dass C9orf72 mutierte DNA hat tiefgreifende Wirkungen auf , wie die genetische Botschaft in der Zelle prozessiert . RNA , die Abkürzung für Ribonukleinsäure , fungiert als wichtiger Vermittler - ein Mittelsmann - in den Prozess, der die genetische Information von der DNA in funktioneller Proteine umwandelt. Dies geschieht in zwei Schritten : Umwandlung der DNA -Code in RNA wird als Transkription bezeichnet . RNA bildet dann Proteine während eines Prozesses als Übersetzung bekannt.
Die Forscher entdeckten, dass die mutierte DNA- DNA-RNA- Hybrid- Strukturen, so genannte R -Schleifen bildet . Dann zeigten sie, dass G-Quadruplexe und R- Schlaufen eingemischt mit dem Transkriptionsprozess . Zellen von Patienten (enthaltend die C9orf72 Mutation) gemacht hergestellten kürzeren Transkriptionsprodukte (oder Transkripte ) im Vergleich zu Kontrollzellen ( ohne die Mutation ) von gesunden Freiwilligen entnommen.
Diese kurzen Transkripte in einer Störung der Funktion der Zelle und kann zum Zelltod führen . " Leider sind diese alternativen DNA und hemmt die normale Verarbeitung , ähnlich wie ein Auto stoßen eine Reihe von Geschwindigkeitsbegrenzungen oder die gelegentliche Straßensperre während der Fahrt zu ihrem Ziel ", sagte Dr. Wang .
Befunde Dr. Wang Team auch nahe, dass die Mutation C9orf72 eine Wirkung im Nukleolus , eine Zellstruktur innerhalb des Kerns (der die Zell-DNA enthält ) und der Ort, wo die ersten Schritte in der Proteinanordnungauftreten . Der Nukleolus spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Steuerung die Zelle die Reaktion auf Stress.
Die Schlüsselprotein in der Nukleolus ist Nucleolin . Dr. Wang zusammen mit Jeffrey D. Rothstein , MD, von der JHU , um die Auswirkungen der Mutation auf C9orf72 Nucleolin studieren. Sie fanden heraus, dass die Bindung der kurzen Transkriptionsprodukte vom C9orf72 Mutation Nucleolin gebildete toxische Wirkung auf Zellen . Die Forscher zeigen, dass in gesunden Zellen ohne die Mutation vorliegt Nucleolin nur in einem bestimmten Bereich des Kerns , aber in Zellen, die von ALS-Patienten erhalten wurde, wird Nucleolin ganzen Kern verteilt. Sie postulieren , dass abnorme Verteilung von Nucleolin verursacht Zellen zu gestresst und eher zu sterben , was in der Pathologie mit ALS und FTD verbunden führen kann.
Für die Experimente verwendeten die Forscher induzierten pluripotenten Stammzellen ( iPS ), die den C9orf72 Mutation, die aus der Haut von ALS-Patienten abgeleitet wurden . Die iPSCs können in verschiedene Arten von Zellen in motorischen Neuronen , welche die Zellen, die bei Patienten mit ALS sterben gedreht werden , in diesem Fall. Die iPS -Technologie können die Wissenschaftler Studie in einer Schale die direkten Auswirkungen der krankheitsverursachenden Mutationen auf menschliche Gehirn oder Rückenmark -Zellen.
"Unsere neue Studie , zusammen mit früheren Arbeiten unterstreichen die große Macht der ALS- iPS-Zellen ", sagte Dr. Wang .
Dr. Rothstein ist der Leiter der ALS- iPS -Konsortium , das von NINDS verwaltet wird. Das Konsortium ist eine Ressource , die 2009 geschaffen wurde, um iPS-Zellen für die Untersuchung von genetischen Formen von ALS zu entwickeln. Die iPS-Zellen werden mit dem NINDS Humangenetik Repository gespeichert und sind für den Einsatz von Forschern zur Verfügung.
"Die Verfügbarkeit von iPS-Zellen von Patienten und gesunden Probanden aktiviert Dr. Wang und seine Mitarbeiter , um direkt die Folgen der C9orf72 Mutation im menschlichen motorischen Neuronen anzusprechen, die Gehirnzellen für die Bewegung verantwortlich ", sagte Margaret Sutherland , Ph.D., Programm-Direktor am NINDS .
" Die in Dr. Wangs Papier beschriebenen Ergebnisse eröffnen einen neuen Pathomechanismus für ALS und FTD , indem sie Einblick in die Biologie mit der C9orf72 Mutation verbunden und Identifizierung einer potenziellen Weg in die Zukunft für die Therapieentwicklung ", sagte Dr. Sutherland. Beispielsweise kann die alternative DNA-Strukturen (G- Quadruplex und R- Schleifen) Angriffspunkte für Medikamente.
" Das Verständnis der Biologie von C9orf72 ist grundsätzlich wichtig, da wir mit Pharmaunternehmen , um Therapien für diese höchst verheerenden Krankheiten zu entwickeln ", sagte Co-Autor Dr. Rothstein .
Weitere Untersuchungen sind erforderlich , um ein vollständiges Verständnis der Funktionsweise des C9orf72 Mutation führt zur Krankheit.