Wissenschaftler haben eine neue Form von Dystrophin , einen entscheidenden Proteins in den normalen Muskelfunktion entdeckt und identifiziert den genetischen Mechanismus für die Produktion verantwortlich ist . Studien des neuen Proteins Isoform , online in Nature Medicine veröffentlicht und von einem Team in The Research Institute bei Nationwide Kinderkrankenhaus führte , deuten darauf hin, kann es einen neuen therapeutischen Ansatz für einige Patienten mit Duchenne bieten Muskeldystrophie , Eine schwächende neuromuskuläre Erkrankung, die in der Regel verlässt die Patienten nicht in der Lage , sich auf ihre eigenen von 12 Jahren laufen.
Duchenne -Muskeldystrophie oder DMD wird durch Mutationen in dem Gen, das Dystrophin codiert , die eine Rolle bei der Stabilisierung der Membran der Muskelfasern spielt verursacht . Ohne ausreichende Mengen des Proteins sind Muskelfasern besonders anfällig für Verletzungen während der Kontraktion . Im Laufe der Zeit werden die Muskel degeneriert und Muskelfasern langsam durch Fett und Narbengewebe ersetzt . Viele verschiedene Arten von Mutationen können zu DMD führen , von denen einige Dystrophin- Produktion insgesamt und andere, die in ein Protein, das nicht ordnungsgemäß funktioniert führen zu blockieren.
Im Jahr 2009 ein Team von Kevin Flanigan , MD, Principal Investigator im Zentrum für Gentherapie bei Nationwide Kinder führte , veröffentlicht zwei Studien über Patienten , deren genetische Mutation in einem Exon 1 , am Anfang des Gens. Diese Mutation sollte die natürliche Produktion von funktionierendes Dystrophin unmöglich , was zu schweren Erkrankungen gemacht haben . Allerdings hatten die Patienten nur minimale Symptome und Verwandten tragen die gleichen Mutationen identifiziert , die gut zu Fuß sind in ihren 70ern . Muskelbiopsien zeigten, dass trotz der genetischen Mutationen , waren signifikante Mengen eines leichten kleineren noch funktionierenden Dystrophin die Patienten . In den 2009 -Studien zeigten Dr. Flanigan die Gruppe , dass Übersetzung dieses Dystrophin nicht in Exon 1 beginnen , wie üblich, sondern begann im Laufe des Gens im Exon 6, obwohl der Mechanismus der Kontrolle dieses alternative Übersetzung blieb unbekannt.
In ihrer aktuellen Studie hat Dr. Flanigan Team die Erklärung gefunden. Um die Protein - Bauanleitung tragen sie zu nutzen, werden Exons ersten in eine endgültige genetischen Bauplan genannten Boten-RNA umgeschrieben. Unter normalen Bedingungen wird die Boten-RNA in seinen Anfängen durch eine spezielle molekulare Kappe , die entscheidend für die Rekrutierung von Ribosomen, die zellulären Strukturen für die Translation des Gens in ein Protein verantwortlich ist markiert. Die meisten Fälle von DMD sind aufgrund von Mutationen , die die Translationsaktivität von Ribosomen zu unterbrechen.
Bei der Erläuterung der milde Symptome bei vielen Patienten mit Mutationen in den ersten Exons des Dystrophin-Gens zu sehen - einschließlich der Gruppe der Patienten, die sie erstmals 2009 beschrieben - die Forscher haben nun gezeigt , dass Dystrophin kann sich durch einen Stellvertreter zellulären Mechanismus erzeugt werden , in der Begrenzung der die Boten-RNA ist nicht erforderlich. Dieses neu beschriebene Mechanismus macht Gebrauch von einer internen Ribosomeneintrittsstelle oder IRES innerhalb Exon 5 im Dystrophin-Gen gefunden wird, so dass die Einleitung der Proteintranslation innerhalb von Exon 6 , die dann in der normalen Weise fortgesetzt werden kann entlang der Rest des Gens.
" Diese alternative Translationskontrollelement innerhalb des Dystrophin-Gen selbst kodiert , in einer Region des Gens , dass die Evolution hoch konserviert ", sagte Dr. Flanigan . "Dies legt nahe , dass das Dystrophin-Protein , das aus seiner Aktivierung führt eine wichtige aber bisher unbekannte Rolle bei der Zellfunktion - vielleicht, wenn Muskel unter Zell Stress Eine der Bedingungen, unter denen IRES-Elemente sind in der Regel aktiviert. "
Obwohl klinische Studien untersuchen derzeit Medikamente , die häufiger Genmutationen in der Mitte des Dystrophin-Gens gefunden zu behandeln , werden keine aktuellen Therapien speziell auf die rund 6 Prozent der Patienten mit Mutationen, die die ersten vier Exons gerichtet . Obwohl viele dieser Patienten haben eine relativ milde Krankheit , viele andere viel schwereren Symptomen . Wenn die Wissenschaftler herausfinden konnte, einen Weg, um IRES bei den Patienten zu aktivieren , können sie in der Lage, genügend Dystrophin produzieren, um Muskelabbau zu verringern , sagte Dr. Flanigan .
Um diese Möglichkeit zu untersuchen, wird sein Team entwickeln verschiedene Ansätze , um die IRES auslösen , mit einem neuen DMD -Mausmodell die sie entwickelt haben . Einer dieser Ansätze , genannt Exon-Skipping , wird über die Entfernung von einem Exon zu Beginn des Gens , um die IRES - aktivierenden Mutationen in minimal beeinflußt Patienten nachahmen basiert .
"Anstatt die beabsichtigen dies als eine personalisierte Therapie entwickeln wir dies als ein Werkzeug, das für alle Patienten beherbergen eine Mutation innerhalb der ersten Exons des Dystrophin verwendet werden könnten ", sagte Nicolas Wein , PhD, führen Autor der neuen Studie und eine Postdoc- Wissenschaftler im Zentrum für Gentherapie bei Nationwide Kinder . " Mit diesem Ansatz haben wir bereits gezeigt, dass wir in der Lage, Lauffähigkeit in unserem neuen Mausmodell für DMD wieder herzustellen. Wir hoffen , diese in klinischen Studien bei DMD-Patienten in der Zukunft zu übersetzen. "