Lähmung bei Mäusen mit Multipler Sklerose Umge Mit Alzheimer- Molekül

Ein Molekül, weithin als der Hauptschuldige in bestürmt Alzheimer-Krankheit unerwartet kehrt Lähmung und Entzündung in mehreren verschiedenen Tiermodellen für eine andere Erkrankung - multiple Sklerose , Der Stanford University School of Medicine Forscher gefunden haben.

Diese überraschende Entdeckung , die in einer Studie, die online als Titelthema in veröffentlicht wurde berichtet, Science Translational Medicine, Kommt auf den Fersen der jüngsten Scheitern einer großen klinischen Studie bei Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit , indem er versucht , die viel geschmähte Molekül , als A- beta bekannt , an der Alzheimer- Patienten Blutbahnen zu löschen sollen. Während die Ergebnisse sind nicht unbedingt auf das Studium der Rolle von A- beta in der Pathologie dieser Krankheit können sie vielversprechende neue Wege der Behandlung von Multipler Sklerose hinweisen .

Die kurze Protein Schnipsel , oder Peptid , genannt A- beta ( oder beta-Amyloid ) ist wahrscheinlich das einzige und verachtet Substanz in all der Hirnforschung . Es kommt vor allem in zwei Versionen unterscheiden etwas in ihrer Länge und biochemischen Eigenschaften . A- beta ist der Hauptbestandteil der Amyloid-Plaques , die im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammeln und dienen als Identifizierung Markenzeichen der neurodegenerativen Erkrankung .

A- beta Ablagerungen auch während des normalen Alterungsprozesses und nach einer Hirnschädigung . Die Konzentrationen des Peptids zusammen mit denen des Vorläuferproteins von dem es geschnitzt ist, werden in mehreren Sklerose Läsionen als auch gefunden, sagte Lawrence Steinman , MD, Senior-Autor der neuen Studie. In einer Laborschale, A -beta schädlich für viele Typen von Zellen . Und wenn es direkt in das Gehirn verabreicht wird, A- beta hoch entzündliche .

Und doch ist wenig über die physiologische Rolle A- beta tatsächlich spielt in der Alzheimer- bekannt - oder in MS , sagte Steinman , Professor für Neurologie und Neurowissenschaften und der Kinderheilkunde und ein bekannter Mehr Sklerose -Forscher. Er , der erste Autor Jacqueline Grant, PhD, und ihre Kollegen, die diese Rolle in der letzten Krankheit. ( Grant war ein Doktorand in Steinmans -Gruppe, wenn die Arbeit getan war . )

Multiple Sklerose, eine entzündliche Autoimmunerkrankung , tritt auf, wenn Immunzellen dringen in das Gehirn und Rückenmark und greifen die isolierenden Schichten aus langen , Kabel artigen Fortnervenzellen"genannt Axone . Beschädigungen an diesen Beschichtungen weitgehend einer Fettsubstanz Myelin besteht, stört die Übertragung von Signalen , die normalerweise lange Strecken nach unten Axone Gänge mit anderen Nervenzellen. Dieses Signal Störung kann zu Erblindung , Verlust von Muskelkontrolle und Schwierigkeiten mit der Sprache , Denken und Aufmerksamkeit führen.

Frühere Untersuchungen von Steinman , der auch der George A. Zimmerman Professor , und andere zeigten, dass sowohl A- beta und dessen Vorläuferprotein in MS-Läsionen gefunden. In der Tat ist die Anwesenheit dieser Moleküle entlang myelinisierten Beschichtung eines Axons ist ein ausgezeichneter Marker dort Schaden .

Angesichts des Peptids schändlichen Ruf , Steinman und seine Mitarbeiter dar, daß A- beta wurde vermutlich in einigen Fouls in Bezug auf MS beteiligt sind. Um das herauszufinden, verließen sie sich auf einem Maus-Modell , das mehrere Funktionen der Multiplen Sklerose imitiert - einschließlich der Autoimmun- Angriff auf den markhaltigen Abschnitten des Gehirns, die MS verursacht.

Steinman war , vor einigen Jahren , beschäftigt gerade wie ein Mausmodell in der Forschung , die schließlich führte zu der Entwicklung von Natalizumab ( Tysabri vermarktete ) , einen hochpotenten MS-Medikament . Das frühe Arbeiten bewiesen , dass das Wählen Sie die Aktivierung und Proliferation von Immunzellen außerhalb des zentralen Nervensystems befindet (was Natalizumab tut) konnten diese Zellen zu infiltrieren und schädlichen Nervenzellen im ZNS zu verhindern.

Zu wissen, dass immunologische Ereignisse außerhalb des Gehirns kann eine solche Wirkung in sich haben , waren die Stanford- Wissenschaftler zu sehen, was passieren würde, wenn sie verabreicht A -beta durch Injektion in den Bauch einer Maus , anstatt direkt an das Gehirn scharf .

" Wir dachten, es wäre noch schlimmer machen ", sagte Steinman .

Überraschenderweise passiert das Gegenteil. Bei Mäusen , deren Immunsystem bereits "trainiert" hatte Angriffe auf das Myelin , die in der Regel führt zu Lähmungen, vor dem Beginn der Symptome verhindert geliefert A- beta -Injektionen oder verzögert den Beginn der Lähmung. Selbst wenn die Injektionen wurden nach dem Auftreten von Symptomen gegeben , sie deutlich verringert die Schwere , und in einigen Fällen umgekehrt wird, die Mäuse die Lähmung.

Steinman gestellte Zuschuss , um das Experiment zu wiederholen. Sie tat es , und bekam die gleichen Ergebnisse.

Sein Team dann durchgeführt ähnliche Experimente mit einem anderen Mausmodell : Nach wie vor der Mäuse Immunzellen grundiert sie Angriffe auf das Myelin . Aber anstatt zu testen die Wirkung von A- Beta- Verwaltung, geerntet die Forscher die Immunzellen etwa 10 Tage später brachten sie durch Injektion in eine andere Gruppe von Mäusen, die nicht erhalten haben, die A- beta und dann die Antwort dieser letzteren Gruppe analysiert. Die Ergebnisse spiegeln die von der ersten Gruppe von Experimenten , was beweist, dass mäßigenden Einfluss von A- beta auf die schwächenden Symptomen der MS- ähnliches Syndrom hat nichts mit der Aktion von A- beta im Gehirn selbst zu tun , sondern ist seine Wirkung durch auf Immunzellen , bevor sie durchdringen das Gehirn.

Anspruchsvolle Labortests zeigten, daß A- beta begegnet nicht nur sichtbare Symptome wie Lähmungen , sondern auch die Zunahme in bestimmten entzündlichen Moleküle, Multiple- Sklerose -Schübe charakterisiert . "Dies ist das erste Mal, A- beta hat sich gezeigt, entzündungshemmende Eigenschaften haben", sagte Steinman .

Inspektion von Zentralnervensystem der Mäuse mit dem MS- ähnelnden Syndrom zeigten weniger MS- Läsionen im Gehirn und Rückenmark von behandelten Mäusen als in denen von A- beta nicht gegeben. Es gab auch keine Anzeichen für erhöhte Alzheimer-ähnliche Plaques in den A- beta- behandelten Tieren . "Wir waren nicht zu geben den Mäusen Alzheimer-Krankheit " durch die Injektion von A -beta in den Bauch , sagte Grant .

Darüber hinaus die Verwendung einer fortgeschrittenen Zellsortierverfahrengenannt Durchflusszytometrie zeigten die Forscher starke Wirkung von A- beta auf das Immunsystem Zusammensetzung außerhalb des Gehirns . Die Anzahl der Immunzellen, B -Zellen deutlich verringert , während die zwei anderen Immunzellen - Untergruppen - myeloischen Zellen und Gedächtnis-T - Helferzellen - erhöht.

"An diesem Punkt wollten wir herausfinden, was passiert, wenn wir versuchten, schieben A- beta Ebenen nach unten statt nach oben ", sagte Grant. Die Forscher, die eine andere Gruppe von Experimenten , diesmal in Mäusen, die das Gen für die von A- beta -Vorläufer-Protein fehlte , so dass sie weder den Vorläufer noch A -beta produzieren könnte . Diese Mäuse , wenn sie mit Myelin -sensibilisierten Immunzellen behandelt, um die MS -ähnlichen Zustand zu induzieren, entwickelt verschlimmert Symptome und schneller und starb häufig als normale Mäuse , die die gleiche Therapie unterzog .

Lennart Mucke , MD, Direktor des Gladstone Institut für neurologische Krankheit in San Francisco und ein Veteran der Alzheimer- Forscher festgestellt, dass , während die Toxizität von A- beta im Gehirn hat zweifelsfrei festgestellt , können viele Substanzen im Körper gemacht sehr unterschiedliche Funktionen haben unter anderen Umständen .

" A- beta wird in unserem Körper hat die ganze Zeit . Aber auch wenn es seit Jahrzehnten untersucht wurden, ist die normale Funktion zu identifizieren ", sagte Mücke , der mit Steinmans Studie kennt, aber nicht daran beteiligt. "Die meisten faszinierend, zu mir, ist potentielle Rolle dieses Peptids bei der Modulation der Immunaktivität außerhalb des Gehirns . "

Die Tatsache, dass der Schutz anscheinend von A-beta im Mausmodell der MS übertragenen nicht seine Freisetzung im Gehirn nicht erforderlich , sondern vielmehr können ihre immununterdrückende Wirkung in der körpereigenen peripheren Geweben zurückzuführen ist ebenfalls interessant , schlug Steinman .

" Es ist wahrscheinlich eine Mehr -Sklerose-Medikament in all diesen irgendwo auf der ganzen Linie ", sagte er .