Identifikation von neuen Mechanismen, die wichtigsten Kinderneuromuskuläre Erkrankung

Eine Studie von Wissenschaftlern der Motor Neuron -Center an der Columbia University Medical Center ( CUMC ) legt nahe, dass Spinale Muskelatrophie (SMA) , eine genetische neuromuskuläre Erkrankung bei Säuglingen und Kindern , resultiert hauptsächlich aus Motorschaltung Dysfunktion, nicht Motor Neuron oder Muskelzellstörungen, wie allgemein angenommen wird . In einer zweiten Studie , die Forscher identifizierten die molekulare Weg in SMA , die Probleme mit der Motorik führt . Erkenntnisse aus den Studien , in Fruchtfliege , Zebrafisch und Maus-Modellen der SMA durchgeführt , könnte zu Therapien für diese schwächenden und oft tödliche neuromuskuläre Krankheit führen. Beide Studien wurden in der Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Cell.

" Wissenschaftler nennen SMA ein Motoneuron- Krankheit , Und es gibt Post-mortem- Anzeichen dafür, dass es funktioniert verursachen Motorneuronen , um zu sterben ", sagte Brian McCabe , PhD , Assistant Professor für Pathologie und Zellbiologie und der Neurowissenschaften im Motor Neuron Center, der die erste Studie. " Es war jedoch nicht klar, ob der Tod der Motoneuronen ist eine Ursache der Krankheit oder einem Effekt . Unsere Ergebnisse in der Taufliege SMA -Modell zeigen, dass die Krankheit ihren Ursprung in anderen Motorkreis Neuronen , die dann bewirkt, dass Motoneuronen zu Fehlfunktionen . "

In Motorstromkreisen , die die Bewegung der Muskeln zu koordinieren, spezialisierten sensorischen Neuronen genannt propriozeptiven Nervenzellen aufzunehmen und weiterzuleiten Informationen an das Rückenmark und Gehirn über die Körperlageim Raum. Das Zentralnervensystem verarbeitet dann und leitet die Signale , auch über Inter , Motoneuronen , die wiederum die Bewegung der Muskeln stimulieren .

" Unseres Wissens ist dies die erste klare Demonstration in einem Modellorganismus , die Defekte in der Funktion eines neuronalen Schaltkreis sind die Ursache für eine Erkrankung des Nervensystems ", ergänzt Dr. McCabe .

SMA ist eine erbliche neuromuskuläre Erkrankung, die zu Muskelschwund und Schwäche. Die Krankheit wird durch Defekte in einem Gen namens SMN1 (survival motor neuron 1), das SMN- Protein kodierenden Gen verursacht . Es gibt verschiedene Formen der SMA , die von Zeitpunkt des Auftretens und die klinische Schwere zu unterscheiden . Die schwerste Form , Typ 1, erscheint vor sechs Monate alt und führt zu Tod von zwei Jahren im Allgemeinen . In milderen Formen können Symptome erst viel später in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auftreten . Es gibt keine Behandlung für SMA , die schätzungsweise mehr als 10.000 bis 25.000 Kinder und Erwachsene in den Vereinigten Staaten beeinträchtigen und ist der führende genetische Todesursache bei Kleinkindern .

Um die Ursache des SMA studieren , arbeiteten die Forscher mit Fruchtfliegen , die genetisch verändert hatte , so dass jede Zelle hatte eine defekte Kopie des SMN1 -Gens. Die Fliegen " Zellen enthalten geringe Mengen an SMN-Protein , was eine reduzierte Muskelmasse und die motorische Funktion , ähnlich wie bei Menschen mit SMA . Als voll funktionsfähige Kopien von SMN1 wurden in der Fliegen motorischen Neuronen oder Muskelzellen eingeführt , die Zelltypen bisher angenommen betroffen zu sein , zeigten die Fliegen unerwartet keine Besserung. Nur wenn SMN1 wurde auf andere Motorkreis Neuronen zurückgeführt - insbesondere propriozeptiven Neuronen und Interneuronen - waren Muskelmasse und Motorfunktion wieder hergestellt.

In weiteren Experimenten zeigten die Forscher , dass in Fruchtfliegen mit defekten SMN1 , propriozeptiven Neuronen und Interneuronen nicht genug Neurotransmitter produzieren . Wenn der Fliegen Kaliumkanäle wurden genetisch blockiert - dabei Neurotransmitter Ausgangs Vergrößern - Muskelmasse und Motorik verbessert. Der gleiche Effekt wurde beobachtet, wenn die Fliegen Medikamenten, die Kaliumkanäle zu blockieren , was darauf hindeutet , dass diese Klasse von Medikamenten könnte Patienten mit SMA Hilfe gegeben .

Unterstützt von diesen Erkenntnissen im Juli, das SMA Clinical Research Center an CUMC startete eine klinische Studie eines Kaliumkanalblocker bekannt Dalfampridine ( Ampyra ) für die Behandlung von Patienten mit SMA . Die Studie soll bewerten, ob der Wirkstoff verbessert die Gehfähigkeit und Ausdauer bei Erwachsenen mit SMA Typ 3 , im Vergleich zu Placebo . Claudia A. Chiriboga , MD, MPH , Associate Professor für Klinische Neurologie an CUMC , ist der führende klinische Prüfer . Ampyra wurde von der FDA für die Behandlung von Patienten mit zugelassenen multiple Sklerose im Jahr 2010 .

"Dieses Medikament ist unwahrscheinlich, dass ein Heilmittel für SMA , aber wir hoffen, dass es Patienten Symptome profitieren", sagte Dr. McCabe . " Andere Verbindungen in verschiedenen Stadien der Entwicklung halten Versprechen, die zugrunde liegenden molekularen Problem zu beheben. "

Die zweite Studie, die von Livio Pellizzoni, PhD, Assistant Professor für Pathologie und Zellbiologie in der Motor Neuron Center, und Dr. McCabe gemeinsam geführt, suchte zu ermitteln, wie der Verlust des SMN-Protein -, die in allen Zellen exprimiert wird - führt zu der selektive Unterbrechung der Motorschaltungen. Arbeiten mit Modellen von SMA in Säugerzellen, Fruchtfliegen, Zebrafisch, und Mäuse, die Forscher gezeigt, dass SMN1-Mangel stört einen grundlegenden zellulären Prozess als RNA-Spleißen mit nachteiligen Auswirkungen auf die Expression von einer Untergruppe von Genen, die eine seltene Art von Introns enthalten bekannt . (. In den Prozess der RNA-Splicing, Teile von RNA genannt Introns werden so entfernt ein Gen in ein Protein übersetzt werden) Durch das Studium der Funktion dieser Gruppe von Genen, die durch den Verlust des SMN1 betroffen, entdeckten die Forscher ein neues Gen - die sie benannt stasimon -, die sich kritisch für Motorkreis-Aktivität in vivo erforderlich ist. Sie zeigten weiter, dass die Wiederherstellung Ausdruck stasimon war allein ausreichen, um wesentliche Aspekte der motorischen Dysfunktion sowohl wirbellosen und Wirbeltier-Modelle von SMA zu korrigieren.

" Das Faszinierende an SMA ist , dass Mutationen im Gen SMN1 Krankheit reduzieren ihren Ausdruck in allen Zellen , noch Patienten bekommen diese spezielle Krankheit des motorischen Systems . Der Grund dafür war ein langjähriges Rätsel im Bereich SMA ", sagte Dr. Pellizzoni . "Unsere Ergebnisse liefern den ersten Erklärung auf molekularer Ebene , wie dies geschehen kann. Wir zeigen eine direkte Verbindung aus dem Verlust des SMN1 -Gens , um defekte Spleißen eines kritischen neuronalen Gen zum Motorkreis Funktionsstörung, Gründung SMA als eine Krankheit der RNA Spleißen. Durch die Verknüpfung von SMN abhängige Spleißereignisse Motorschaltungsfunktion, hat unsere Arbeit Implikationen für das Verständnis der pathogenen Mechanismen nicht nur der SMA , sondern auch von anderen neurologischen Erkrankungen ", sagte Dr. Pellizzoni .

"Das Potenzial Mehrwert unserer Studie ist, dass wir haben ein neues Gen , das durch die Krankheit Protein Wenn gestört , dieses Gen gezielt identifiziert - . Stasimon - . Scheint für die Entwicklung der SMA in Modellorganismen beitragen Die Implikation ist , dass diese Gen und der Weg , in dem sie funktioniert möglicherweise neue therapeutische Ziele Kandidat sein " Dr. Pellizzoni aufgenommen.