Wie Turning Down- Synthese eines Proteins Verbessert Nerve , Muscle Function In Common Neuropathie

Eine mögliche neue Behandlungsstrategie für Patienten mit Charcot-Marie- Tooth-Krankheit ist am Horizont, dank der Forschung von Neurowissenschaftlern jetzt an der Universität in Buffalo Hunter James Kelly Research Institute und ihre Kollegen in Italien und England .

Das Institut ist die Forschungs-Arm der des Jägers Hope Foundation , 1997 von Jim Kelly , Buffalo Bills Hall of Fame Quarterback , und seine Frau Jill , die nach ihrem kleinen Sohn Hunter wurde mit Krabbe Leukodystrophie , eine vererbte tödlichen Erkrankung des Nerven diagnostiziert gegründet Systems. Hunter starb 2005 im Alter von acht Jahren . Das Institut betreibt Forschung auf Myelin und die damit verbundenen Krankheiten, die mit dem Ziel, neue Wege zum Verständnis und Behandlung von Erkrankungen wie Morbus Krabbe und anderen Leukodystrophien .

Charcot-Marie- Tooth oder CMT Erkrankung, die die peripheren Nerven wirkt , gehört zu den am häufigsten von erblichen neurologischen Erkrankungen ; Es ist eine Krankheit, von Myelin , und es ergibt sich aus fehlgefalteten Proteinen in Zellen, die Myelin produzieren .

Die neuen Erkenntnisse wurden online Anfang dieses Monats veröffentlicht Das Journal of Experimental Medicine. *

Sie können Relevanz für andere Krankheiten, die von fehlgefalteten Proteinen, einschließlich ergeben haben Alzheimer-Krankheit , Parkinson, multiple sklerose , Typ-1- Diabetes, Krebs und Rinderwahnsinn .

Das Papier zeigt, dass die Fehltritte in Translations Homöostase , der Vorgang der Regulierung neuer Proteinproduktion , so dass die Zellen zu halten eine genaue Balance zwischen Lipiden und Proteinen , kann , wie einige genetische Mutationen in CMT Ursache Neuropathie .

CMT Neuropathien sind häufig, erblich und progressive ; in schweren Fällen , die Patienten am Ende in Rollstühlen. Diese Krankheiten erheblich beeinträchtigen die Lebensqualität , aber nicht lange Lebensdauer unter eine große Maut auf Patienten, Familien und die Gesellschaft , die Forscher beachten .

"Es ist möglich , dass unsere Entdeckung könnte zur Entwicklung einer effektiven Behandlung nicht nur für CMT Neuropathien , sondern auch für andere Krankheiten zu fehlgefalteten Proteinen im Zusammenhang führen ", sagt Lawrence Wrabetz , MD, Direktor des Instituts und Professor für Neurologie und Biochemie in UB School der Medizin und der biomedizinischen Wissenschaften und leitende Autor auf dem Papier. Maurizio D'Antonio , der Abteilung für Genetik und Zellbiologie der San Raffaele Scientific Institute in Mailand ist der erste Autor ; Wrabetz haben die meisten dieser Forschung , während er an der San Raffaele , bevor sie zu UB .

Die Forschungszentren der Befund Synthese fehlgefalteter Proteine ​​in Schwann-Zellen , die Myelin in Nerven zu machen. Myelin ist der entscheidende Fettmaterial , die die Axone der Neuronen wickelt und ermöglicht es ihnen , um effektiv zu signalisieren. Viele CMT Neuropathien sind mit Mutationen in einem Gen als P0 bekannt, die die Packungen von Myelin zusammenklebt verbunden. Wrabetz zuvor in Experimenten mit transgenen Mäusen gezeigt , dass diese Mutationen die Myelin zu brechen , was wiederum bewirkt, dass Degeneration von peripheren Nerven und Verschwendung von Muskeln.

Wenn Zellen zu erkennen , dass die fehlgefaltete Proteine ​​zu synthetisierenden Zellen reagieren, indem sie stark reduziert Proteinproduktion in dem Bemühen, das Problem zu korrigieren , erklärt Wrabetz . Die Zellen beginnen Proteinsynthese wieder, wenn ein Protein namens GADD34 mischt sich ein .

" Nach der Zellen , die umgesetzt und korrigiert Fehlfaltung von Proteinen , ist die Aufgabe der GADD34 die Proteinsynthese wieder einzuschalten ", sagt Wrabetz . "Was wir gezeigt haben, ist, dass wenn GADD34 wieder eingeschaltet wird , aktiviert es die Synthese von Proteinen in einer Höhe , die zu hoch ist - das ist, was bewirkt, dass mehr Probleme in Myelinisierung .

"Wir haben proof of principle sofern GADD34 verursacht ein Problem mit translationale Homöostase und das ist, was bewirkt, dass einige Neuropathien ", sagt Wrabetz . "Wir haben gezeigt, dass , wenn wir nur reduzieren GADD34 wir tatsächlich bessere Myelinisierung . So wandte sich verlassen Proteinsynthese teilweise ausgeschaltet ist besser als Sie es wieder einschalten , fertig. "

In beiden Kulturen und einem transgenen Mausmodell der CMT Neuropathien, verbessert die Forscher Myelin durch Reduzierung GADD34 mit salubrinal , ein kleines Molekül Forschungs Droge. Während salubrinal ist nicht für den menschlichen Gebrauch falls Wrabetz und Kollegen an UB und anderswo arbeiten, um Derivate, die geeignet sind, zu entwickeln.

"Wenn wir nachweisen können, dass eine neue Version dieses Moleküls ist sicher und wirksam , dann könnte es Teil einer neuen Behandlungsstrategie für CMT und möglicherweise andere falsch gefaltete Protein Erkrankungen sowie sein", sagt Wrabetz .

Und während CMT ist der Schwerpunkt dieses insbesondere für die Forschung , die Arbeit zu helfen Wissenschaftlern des Hunter James Kelly Research Institute bereichern ihr Verständnis von Myelin -Erkrankungen im Allgemeinen.

"Was wir lernen, in einer Krankheit, wie CMT , zu informieren , wie wir über Giftstoffe für andere, wie Krabbe- denken", sagt Wrabetz . " Wir möchten ein Fundament zu bauen und zu beantworten grundlegende Fragen , wo und wann Toxizität bei Krankheiten zu beginnen. "

Die falsch gefalteten Protein -Erkrankungen sind eine interessante und anspruchsvolle Gruppe von Krankheiten zu studieren, fährt er fort. " CMT zum Beispiel wird durch Mutationen in mehr als 40 verschiedenen Genen verursacht werden ", sagt er . " Wenn es so viele verschiedene Gene beteiligt sind und so viele verschiedene Mechanismen , müssen Sie eine einigende Mechanismus zu finden : . Dieses Problem der GADD34 Drehen Proteinsynthese auf einem zu hohen Niveau könnte eine einigende Mechanismus Die Hoffnung ist, dass dieser Beweis des Prinzips gilt für mehr als nur CMT und kann zu einer verbesserten Behandlungsmethoden für Alzheimer , Parkinson, Diabetes Typ 1 und anderen Krankheiten, die durch fehlgefaltete Proteine ​​verursacht führen . "