Wie Breast Cancer Cells Erwerben Drug Resistance
Eine siebenjährige Streben zu verstehen, wie Brustkrebs Zellen wider Behandlung mit der zielgerichteten Therapie Lapatinib wurde eine bisher unbekannte molekulare Netzwerk, das den Zelltod reguliert enthüllt. Die Entdeckung bietet neue Wege , um Resistenzen zu überwinden, nach Ansicht der Forscher an der Duke Cancer Institute .
"Wir haben mehrere neue Signalwege, die den Zelltod regulieren zeigte ", sagte Sally Kornbluth , PhD, Vizedekan der Grundlagenforschung und Professor für Pharmakologie und Krebs Biologie an der Duke University School of Medicine. "Und wir haben gezeigt , zumindest in einer Krankheit , diese Signalwege kann schief in Resistenzen zu gehen. Es zeigt auch, könnte man diese Wege zu manipulieren, um Resistenzen zu überwinden. "
Die Forscher - Co-Regie von Kornbluth und Neil Spector , MD, Associate Professor für Medizin an der Duke - ein Protein identifiziert , die effektiv schaltet sich die Signale , die eine Zelle sagen , um zu sterben , so dass Krebszellen zu wachsen . Das Protein , MDM2 , damit auch bereits intensives Interesse an der Krebsforschung Gemeinschaft , weil es ein Hauptregulator der Tumor Suppressor-Protein p53 .
Die Ergebnisse sind veröffentlicht in der Zeitschrift Science Signaling.
Der Herzog Forschungsteam , mit Unterstützung von Mitarbeitern an der Universität von Michigan, identifiziert eine neue Rolle für MDM2 in der Aktivierung Zelltod Wege unabhängig von seiner Rolle bei der Regulierung von p53 , einen bekannten Initiator des Zelltods . Mehr als die Hälfte aller menschlichen Tumoren enthalten eine Mutation oder Deletion des Gens , das p53 steuert .
Die Forscher begannen durch das Studium vier verschiedene Arten von Brustkrebs-Zellen , die in der Lage, halten trotz Behandlung mit Lapatinib , ein leistungsfähiges Medikament, das zwei Wachstumspfadehäufig bei Brustkrebs , HER2 und epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor gestört zielt auf wachsende waren . Sie fanden, dass in jedem Fall könnte die Arzneimittelresistenz der Anwesenheit von hohen Mengen an MDM2 , die gefunden wurde, unabhängig davon, ob p53 aktiviert blockieren Zelltod Signale zurückgeführt werden.
"Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung der MDM2 , zumindest in der Einstellung von Brustkrebs könnte Lapatinib Widerstand zu überwinden , selbst wenn p53 mutiert ", so Kornbluth .
Spector und seine Kollegen erstmals über die Aktivierung von Östrogen Rezeptor-Signal , die FDA - Zulassung von Lapatinib in Kombination mit Letrozol als First- Line-Behandlung von fortgeschrittenem HER2-positiven und Östrogenrezeptor -positivem Brustkrebs geführt. Forscher an der Duke , einschließlich der Spector Labor und andere Forscher haben gearbeitet, um verschiedene Mechanismen von Lapatinib Widerstand zu identifizieren.
" Die Bedeutung dieser neuen MDM2 Ergebnis ist, dass er kann diese vorgeschlagene Resistenzmechanismen zugrunde liegen, und bieten somit eine effektivere Behandlung", sagte Spector .
Die Ergebnisse legen nahe , dass auch andere Medikamente gegen Tyrosinkinasen möglicherweise anfällig für Widerstand mit dem gleichen Mechanismus . Gefitinib ist eine gezielte Krebstherapie , die Blöcke ein Tyrosin -Kinase -Enzym , um nicht-kleinzelligen Lungenkrebs , die durch Mutationen in der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor verursacht werden.
"Diese Studie wirft die Möglichkeit auf , dass eine Resistenz gegen andere Tyrosinkinaseinhibitor Arzneimittel wie Gefitinib beständigen Lungenkrebs könnte MDM2 einzubeziehen" Kornbluth gesagt. " Wir werden jetzt untersuchen, ob MDM2 etwas mit Gefitinib Widerstand zu tun. "