Antibiotika-resistente Bakterien sind in einem alarmierenden Tempo Schwellen worden . In einigen der gruseligsten dieser Krankheitserreger , die für die Bakterien die Fähigkeit verantwortlichen Mechanismus zu besiegen Antibiotika ist ein komplexer Proteinmolekül in der bakteriellen Zellwand eingebettet sind - das Enzym β -Lactamase .
Die schnelle Entwicklung der β -Lactamase ist die für die wachsende Antibiotikaresistenz von einigen der schrecklichsten pathogenen Bakterien auf dem Planeten verantwortlich Schlüsselfaktor - Bakterien, die immer schnell immun gegen die meisten , wenn nicht alle, der Drogen. Wir können die genetischen Veränderungen zu verfolgen verantwortlich , aber eigentlich zu verstehen, was diese Änderungen zu tun, um die Eigenschaften des äußerst komplexes Molekül, ist eine andere Sache .
Das Enzym und seine antibiotische zerstörenden Wirkungen sind nicht neu. β -Lactamase hat über die Jahrtausende als defensive Waffe , einer molekularen Maschine zum Zerkleinern chemischen Waffen in den Kriegen Bakterien zum Einsatz entwickelt kämpfen gegeneinander - " . Antibiotika " antibakterielle Waffen , die wir haben , da entdeckt und rufen Da diese chemischen Kampf hat seit Milliarden von Jahren gegangen ist, kann das Protein in subtilen Varianten in vielen Bakterien gefunden werden.
Einige der Variationen der β -Lactamase sind alte , aber einige sind ganz neu, da das Molekül hat eine intensive evolutionären Druck im letzten Jahrhundert durch menschliche Über Verwendung von antibiotischen Verbindungen erfahren . Allerdings ist es immer noch etwas von Geheimnis , welche spezifischen strukturellen oder chemischen Veränderungen in der Protein haben seine jüngsten raschen Veränderungen in Gegen Antibiotikum Fähigkeit erlaubt.
Nun erscheint neue Forschung, um die Mechanismen sowohl in langfristige Entwicklung des Proteins und in den spezifischen Veränderungen für die schnelle Entwicklung von Resistenzen gegen Antibiotika verantwortlich aufgedeckt haben . In einem in der Online-Ausgabe der PLoS Computational Biology veröffentlichte Befund , University of North Carolina in Charlotte Forscher Dennis R. Livesay , Deeptak Verma und Donald J. Jacobs zeigen bedeutende Entwicklung in der strukturellen Merkmale und physikochemischen Eigenschaften der β -Lactamase in Bakterienfamilien aber auch, dass diese evolutionären Eigenschaften scheinen nicht spezifisch im Zusammenhang mit verschiedenen Ausführungen von Antibiotikaresistenz sein .
Stattdessen fanden die Forscher heraus , dass relativ kleine Änderungen in der Struktur des aktiven Zentrums des Enzyms - der Bereich des Proteins, die Paare mit den Antibiotika- Moleküle und sie deaktiviert - sind in der Lage , unabhängig von globalen Änderungen der Proteinstruktur , der Anpassung des Enzyms, neue Antibiotika . Obwohl es nicht das Ergebnis der Forscher hofften, zu entdecken, die Feststellung hat zwar große Auswirkungen.
" Es ist eigentlich eine warnende Ergebnis, weil es unterstreicht , dass diese Mutationen werden nicht zu viel von den globalen Eigenschaften des Enzyms beschränkt ", sagte Livesay , ein Mitglied der Fakultät in der Bioinformatik . Livesay stellt fest, daß verschiedene Familien von Bakterien signifikant physikochemischen Unterschiede ihrer β -Lactamase- Moleküle entwickelt, aber dass diese strukturellen Unterschiede haben eine Resistenz gegen den gleichen medizinisch verabreichten Antibiotika erlaubt dennoch entwickeln .
Livesay -Team untersucht die Struktur und Eigenschaften der Klasse -A β -Lactamase- Proteine , eine von vier " Familien " des Proteins, die in Bakterien und anderen Organismen entwickelt haben. Sie analysierten etwa ein Dutzend Proteine - die in der Gruppe, deren Strukturen wurden bereits beschrieben - und definiert die komplexen physikalisch-chemischen Eigenschaften von jedem der Proteine Strukturen , während Vergleich der einzelnen Proteinstruktur Merkmale sie mit den Stammbäumen der Bakterien kamen sie entdeckt aus .
Von zentraler Bedeutung für ihre Vorgehensweise war die Entfernung Constraint Model ( DCM) , eine von Jacobs, einem UNC Charlotte Physiker und Livesay entwickeltes Programm . Das DCM ermöglicht eine detaillierte , sondern auch relativ schnelle Analyse der physikalischen Eigenschaften des Proteins Struktur . Die DCM ist effizient, aber sorgfältiger Strukturuntersuchungen konnten die Forscher komplexe strukturelle Vergleiche zwischen verschiedenen ( aber verwandte ) Moleküle zu machen - eine Analyse wie sonst mit großen Mengen an Rechenleistung. Die Analyse konnten die Forscher bestimmte Unterschiede zwischen den Proteinen , wie den unterschiedlichen Mengen an Steifigkeit / Flexibilität in bestimmten Teilen des komplexen Struktur des Proteins zu identifizieren .
" Biologie ist von Natur aus vergleichenden Wissenschaft. Von Darwinfinken zu modernen Molekularbiologie , die wir häufig lernen die meisten durch Vergleiche. In dieser Arbeit erweitern wir den Vergleich Paradigma Rechen Biophysik , indem wir die Geschwindigkeit und Genauigkeit der DCM . " Livesay sagte .
" Wir begannen , indem er eine ganz einfache Frage : tun die physikalischen und chemischen Eigenschaften unterscheiden sich in einer Weise, die direkt spiegelt die Divergenz der Familie ", sagte Livesay . "Was wir taten, war die Berechnung dieser Eigenschaften und fragen, ob die in den gleichen evolutionären Fremdgruppen haben ähnliche Eigenschaften und sind die in verschiedenen Fremdgruppen wahrscheinlich unterschiedliche Eigenschaften haben ? "
" Wir haben einige einfache Berechnungen und wir schlüssig bewiesen, dass die physikalisch-chemischen Eigenschaften sind in statistisch signifikanter Weise unterschiedliche mit der Stammesgeschichte . Das ist wirklich cool ", stellte er fest , " weil es zeigt, dass die Evolution ist die Manipulation der Chemie auf einfache Art und Weise. "
Der nächste Schritt war für die Forscher , die genetisch verknüpft strukturellen Eigenschaften der Proteine an verschiedenen Sorten von Antibiotikaresistenz in Bakterien zu vergleichen. Livesay stellt fest , daß die Antibiotikaresistenz in Bakterien seit langem untersucht, und in der Tat als eine alternative Form der Klassifikation verwendet .
"Wir wollten sehen, ob wir die Eigenschaften berechnen wir zu diesen Aktivitäten zu verbinden. Und es stellt sich heraus , Nein, das können wir nicht ", sagte Livesay . " Ehrlich gesagt, war ich ein wenig enttäuscht, als wir zum ersten Mal sah , dass . Was ist passiert, ist , dass innerhalb einer Linie der globalen Eigenschaften sehr wenig ändern , aber die Schwere ihrer Reaktion auf Antibiotika können sehr groß sein . "
Obwohl die Eigenschaften des Proteins variieren von einer bakteriellen Familie zur anderen, schlossen die Wissenschaftler, dass die gesamte β -Lactamase- Gruppe hat allgemeine Eigenschaften, die grundlegenden physikalisch-chemischen Eigenschaften des Proteins Beeinflussung des aktiven Zentrums , wo Antibiotika angegriffen werden, zu verhindern.
" Dieses Enzym ist ein Felsen ", Livesay festgestellt. "Es ist untypisch starren - . Viel steifer als die meisten Proteine, wie funktioniert das Enzym sich gegen ein Antibiotikum aktiven es nicht aktiv war , bevor gegen Nun, es hatte einige chemische Gruppen , die einfach in der Art waren , was bedeutet, sterische Zusammenstöße wäre das, was Antibiotika einzuschränken ? könnte in der aktiven Stelle des Enzyms zu passen. "
Die Implikation ist , dass die allgemeine Steifigkeit der β -Lactamase können relativ einfache genetische Veränderungen - Veränderung von nur die Struktur des aktiven Zentrums - zu neuen Antibiotika-Resistenz , ohne das Verhalten des Proteins anders auswirken könnte .
"Es bedarf keiner Großhandel Veränderung der globalen Eigenschaften des Proteins , diese lokalen Chemie zu manipulieren , so stellt sich heraus , dass diese Mutationen sind evolutionär billig ", sagte Livesay . " Sie können diese geringfügige Änderungen in das aktive Zentrum gegen Hintergrund der globalen Eigenschaften zu entwickeln. Eine sehr kleine Anzahl von Gen-Veränderungen und eine sehr kleine Anzahl von Aminosäuren in dem Protein beteiligt sind. "
Da die größere Struktur des Proteins nicht mit dem Verhalten der aktiven Stelle wechselwirken , Livesay betont , es bedeutet, dass die gleichen Arten von Antibiotikaresistenz kann wieder auftreten in einer breiten Palette von Bakterien aus verschiedenen Familien , obwohl sie Unterschiede in der entwickelten β -Lactamase -Struktur.
Die Leichtigkeit, mit der das Enzym zu entwickeln und sich auf neue Antibiotika, kombiniert mit der Tatsache , dass einige Bakterien tragen das β -Lactamase- Gen auf einem Plasmid ( ein separater Ring aus genetischem Material), mit noch nicht verwandten Bakterien ausgetauscht werden kann, und die riesige Selektionsdruck durch menschliche Übernutzung von Antibiotika verursacht , alle vereinen, um unseren aktuellen Alptraum verbreitet zu erstellen , sich schnell entwickelnde Resistenz gegen Antibiotika .
Nach Livesay , hat der aktuelle Befund damit größere Auswirkungen.
"Unsere Ergebnisse für Klasse-A- β - Lactamasen sind eigentlich eine viel mehr erschreckende Ergebnis als man erwarten würde ", sagte er . " Es unterstreicht , dass nicht nur ihre Gene auf mobilen Elementen , die übertragen werden und geteilt wird, stellt sich heraus , dass diese Mutationen werden nicht zu viel von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Enzyms eingeengt . Das ist vermutlich auch ein Beitrag dazu, dass β- Laktamasen im Allgemeinen haben , so schnell angepasst . "
Auch in Zukunft wird das Team analysiert derzeit die β -Lactamase Gene, die mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (CRE) Infektionen führen . "Klasse B β - Laktamasen sind die schlimmsten , die beängstigend ", sagte Livesay . " Diese Gene sind sehr mobil , mobile Elemente und sie aus Kunststoff und sehr aktiv sind. Sie können gegen fast alle Antibiotika wir haben. Das Enzym kann in der aktiven Stelle unter verschiedenen pH-Werte zu erkennen , all diese verschiedenen Dinge , sein . Es ist außerordentlich Promiscuous . als solche sind CRE Infektionen sehr schwierig zu behandeln , die zu Mortalität Schätzungen so hoch wie 50% für Infektionen, die mit Penicillin behandelt werden, verwendet wird. "