Seit Jahren haben die Ärzte auf der ganzen Welt als Belastung nach Belastung der tödlichen Bakterien Mycobacterium schaut Tuberkulose entwickelt Resistenz gegen Medikamente .
In den letzten Jahrzehnten haben Forscher die Werkzeuge der Molekularbiologie verwendet werden, um eine Handvoll einzelner Mutationen, TB zu vielen der wichtigsten Therapeutika, die Ärzte verwenden, um sie zu behandeln aushalten lassen identifizieren. Diese genetische Marker dienen als Anhaltspunkte für die Entwicklung neuer Medikamente und als Werkzeuge für Diagnose Drogen-resistente Stämme von TB . Aber das Tempo der Entdeckung hat angesichts der komplexen Anordnung von sich rasch verändernden Bakterienstämme zu langsam erwiesen.
Eine neue Methode zur Analyse des gesamten Genoms Sequenzen von TB , eine massive Reihe von Stämmen der von Kliniken auf der ganzen Welt gesammelt Bakterien angewendet hat 39 neue Gene mit erhöhter Arzneimittelresistenz assoziiert offenbart. Die Ergebnisse wurden 1. September 2013 in Nature Genetics veröffentlicht .
" Wir haben festgestellt , dass mehrere Gene könnten in Festigkeit als bisher angenommen in Verbindung gebracht werden, und das bedeutet, dass wir beginnen können , um die Rolle dieser Gene entschlüsseln ", sagte Megan Murray, HMS Professor für globale Gesundheitswesen und Sozialmedizin . "Dies ist bedeutsam, weil es impliziert neue Mechanismen der Entwicklung von Resistenzen , die jetzt weiter untersucht werden können , und erhöht die Möglichkeit von mehr spezifische Ziele für den Nachweis von Resistenz durch molekulare Methoden . "
Diese neuen Daten legen nahe , dass der Erwerb Beständigkeit ist ein mehrstufiger Prozess , möglicherweise niedriger Ebene Resistenzmutationen vor denjenigen , die bekannt sind erfordern. Die Ergebnisse deuten darauf hin , dass einige dieser neuen Gene in Widerstand, der "global" Resistenzeigenschaften verleihen beteiligt und hilft Stämme werden resistent gegen eine Gruppe von Antibiotika anstatt nur einer oder einer einzigen Klasse .
" Einige der identifizierten wir werden die Bakterien die Regulierung der Zellwände Genen , da viele Klassen von Medikamenten gezielt die Zellwände , vermuten wir, dass Änderungen an der Struktur oder Stoffwechsel der Zellwände verleihen könnte Resistenz gegenüber einer Vielzahl von Medikamenten , " , sagte erster Autor Maha Farhat , HMS Lehrer in der Medizin und Assistenzarzt am Massachusetts General Hospital .
"Bis jetzt davon ausgegangen , dass Personen Einzelmutationen verliehen High-Level- Resistenz - eine Belastung entweder hatten sie noch nicht - aber unsere Ergebnisse stellen dieses Paradigma ", sagte Murray . "Zu wissen, dass kleine Änderungen in den frühen Entwicklung von Resistenzen öffnen die Tür für große Veränderungen , oder dass eine einzige Änderung ist ein Tor zur globalen Widerstand , würde wichtige Hinweise in unserem Kampf um outrace entwickelnden Resistenzen zu sein."
Murray ist Teil eines Netzwerks von Forschern und Ärzten zusammen, um einen ganzheitlichen , integrativen Ansatz zum Verständnis der Entwicklung und Behandlung von TB . Neben ihrer Rolle als Forscher an der HMS , sie ist auch ein Associate Professor für Medizin am Brigham and Womens Hospital und Professor in der Abteilung für Epidemiologie in der Harvard School of Public Health ( HSPH ) , Direktor für Forschung bei Partners in Health und Direktor des HMS Global Health und Sozialmedizin Forschung Kern .
"Wir sind nicht nur Programme zur Durchführung und Dokumentation der Ergebnisse verwenden wir unseren Zugang zu Kliniken auf der ganzen Welt , um weitere wissenschaftliche Grundlagenforschung , die letztlich zur Verbesserung der Qualität der Betreuung wird ", sagte Murray .
Um die neuartigen Arzneimittelresistenzgenezu finden , Farhat , Murray und Mitarbeiter angepasste Werkzeuge aus der Evolutionsbiologie als " Phylogenie ". Phylogenetics ermöglicht die Untersuchung der Beziehungen innerhalb der Populationen von Organismen. Es wurde ursprünglich entwickelt, um den Weg der Evolution zu verfolgen und zu berechnen, wie einst verwandten Organismen auseinander auf verschiedene Zweige des Baumes des Lebens über viele Zehntausende von Jahren.
Das Team angepasst diese Werkzeuge , um das Schnellfeuer- Evolution von resistenten TB in der Klinik zu messen.
Sie untersuchten die ganze Genome von 116 neu sequenziert und 7 zuvor sequenzierten Stämme von TB . Die Stichprobe umfasste 47 Stämme mit verschiedenen Ebenen der Widerstand gegen eine Vielzahl von Anti- TB-Medikamente , aber auch eine Gruppe von empfindlichen Stämmen , damit die Forscher die genetische Vielfalt der TB in freier Wildbahn zu bewerten.
Die Methode ermöglicht es den Forschern , sich auf die Momente, in denen beständig und empfindlichen Stämmen abzweigen voneinander zu konzentrieren. Dies schaltet den Hintergrundrauschen von zufälligen Mutationen, die nicht mit dem Widerstand verbunden sind.
"Du bist Tuning Sie alle Änderungen, die an ihren gemeinsamen Vorfahren , unter der Sie die speziell auf das, was die Unterschiede zwischen den Tochter -Linien waren, als Widerstand entwickelt aussehen lässt passiert ", sagte Farhat .
Das Projekt verwendet eine große Anzahl von klinischen Stämmen von menschlichen Populationen statt Stämme, die im Labor entwickelt wurden gesammelt . Sie abgetastet Stämme von Ausbrüchen in British Columbia, Rom, Südafrika und Russland . Die Stämme kamen aus Dutzenden von Websites auf der ganzen Welt , darunter die meisten der großen Linien der anfällig TB gegenwärtig weltweit im Umlauf. Diese großen, vielfältigen Datensatzes war entscheidend , um einen Einblick in , wie resistente Stämme entwickeln sich in menschlichen Populationen .
Sie brauchten auch eine Gemeinschaft von Klinikern und Forschern , die bereit sind fächerübergreifend zu arbeiten waren
" Der Fortschritt auf dem Verständnis und Kampf komplexen, globalen Krankheiten wie TB erfordert eine Gemeinschaft von Ärzten und Wissenschaftlern , die nicht nur an jedem Arbeitstag werden in eigenen Nischen , aber den Aufbau einer kooperativen Ökosystem , Daten , Perspektiven und Ergebnisse , um die Arbeit vorantreiben zu teilen ", sagte Murray .
Eine wichtige Zusammenarbeit war mit Eric Rubin , HSPH Professor für Immunologie und Infektionskrankheiten , und Karen Keiser , ein Absolvent wissenschaftlicher Mitarbeiter am HSPH . Eine der neuen Ort des Widerstands wurde ponA1 , einem Gen , die wichtig für TB Zellwand -Funktion gefunden. Rubin und Keiser führte diese Mutation in Labor TB -Stämme und fanden eine kleine, aber signifikante Erhöhung in ihren Ebenen der Widerstand gegen die TB-Medikamente Rifampicin .
Die geringe Erhöhung in der Widerstandsgrade zeigen, dass Widerstand ist komplexer als bisher erkannt und die wahrscheinlich mehrere kleine Mutationen können synergistisch wirken, um in ausgewachsenen Beständigkeit führen.
Arzneimittelresistenz ist ein großes Problem in TB , sagte Murray . In einigen Einstellungen in Osteuropa, bis zur Hälfte der TB ist multiresistenter . Weitgehend resistente Stämme entwickelt haben , die sehr schwierig zu behandeln sind , und einige Stämme in Indien und im Irak sind praktisch nicht behandelbar .
" Wir wissen nicht wirklich verstehen, warum Widerstand entwickelt so konsequent ", sagte Murray . "Diese Studie kann eine Linse, die wir verwenden können , um einen Weg zu einer besseren Diagnostik für drohende Widerstand oder auch Möglichkeiten, um es zu verhindern entwickeln zu sehen."