Zielgerichtete Krebstherapien - Medikamente, die Krebszellen zu töten mit bestimmten " Fahrer Onkogene " - Tumorverkleinerung und das Überleben der Patienten verlängern . Letztlich aber , die Krebserkrankungen werden resistent gegen die zielgerichtete Therapien.
"Leider sind nahezu alle Patienten mit metastasierendem Krebs Fortschreiten der Krankheit zu entwickeln , wodurch die Wirksamkeit dieser Mittel ", sagte William Pao , MD, Ph.D., Direktor der Abteilung für Hämatologie und Onkologie an der Vanderbilt - Ingram Cancer Center.
Nun , Pao und Kollegen einschließlich Zhongming Zhao , Ph.D., Associate Professor für Biomedizinische Informatik und Peilin Jia , Ph.D. , Assistant Professor für Biomedizinische Informatik , haben der nächsten Generation Sequenziertechnologien und Bioinformatik kombiniert Analysen für genom Bildschirm breite genetische Mutationen, die mit Medikamentenresistenz in einer Reihe von Lungenkrebs -Zellinien verbunden.
Ihr Bericht in der Zeitschrift Genome Research zeigt die Kraft ihres Ansatzes und zeigt diese verschiedenen Änderungen im Rahmen der verschiedenen Tumor Zellhintergründen .
" Die jüngsten Fortschritte in der nächsten Generation Sequenzierung bieten uns die Möglichkeit, das gesamte Spektrum der DNA- Veränderungen im Zuge der Krebszellen Resistenzen erworben zu erforschen ", sagte Jia .
Die Forscher konzentrierten sich auf Lungenkrebs-Zelllinien , die Mutationen in der EGFR (epidermal growth factor receptor ) -Gen beherbergen .
Sie entwickelten genetisch identischen Paaren von arzneimittelsensitiveund arzneimittelresistente Zelllinien durch Kultivierung der " Eltern " Droge empfindlichen Zellen in eskalierenden Dosen von EGFR- Inhibitoren wie Erlotinib (Tarceva ) , bis die Zellen entwickelt Resistenz gegen das Medikament .
Mit der nächsten Generation Sequenziertechnologien , sequenzierten sie das gesamte Genom oder ganze Exoms (der " Ausdruck " Teil des Genoms ) und im Vergleich Mutationsänderungen in resistenten Linien und ihrer elterlichen Gegenstücke. Sie fanden heraus, dass die resistenten Zellen zwischen 18 und 91 neue Einzel-Nukleotid- Variationen , Insertionen und Deletionen erworben und zwischen einem und 27 Mutationen verloren.
Die Forscher waren überrascht, mehr Kopienzahl Variationen zu finden ( CNVs ) - eine Art der Mutation , wo große wiederholte DNA-Regionen eingefügt oder gelöscht werden - in allen resistenten Zelllinien .
"Wir fanden eine große Last der CNV Veränderungen in allen resistenten Zelllinien ", sagte Zhao . " Zu diesen Veränderungen wird eine überraschende Erkenntnis war, dass eine der ZelllinienAnzeigen eines EMT ( epithelial mesenchymale Transition ) Phänotyp weitaus CNV Änderungen als die anderen haben. Diese Studie im Allgemeinen spiegelt die starke Mutations Heterogenität von Krebs. "
Die Ergebnisse , Pao sagte , einen Rahmen für das Studium, wie drogenbedingte genetische Variationen mit der Zeit entwickeln . In zukünftigen Studien werden die Ermittler diesen Rahmen nutzen, um die Auswirkungen der verschiedenen Arten und Dosierungen von zielgerichteten Therapien auf die Entwicklung von Resistenzen zu untersuchen, und sie werden ihre Analysen der Resistenzmechanismen gegenüber Nicht-Ziel Chemotherapien und Bestrahlung zu erweitern.