Next - Generation-Sequencing entdeckt eine Route , um Malaria-Medikament Widerstand

Forscher haben einen Weg, um die aufgedeckt Malaria Parasiten resistent gegen ein Medikament . Die Entdeckung , an der Washington University School of Medicine in St. Louis, ist auch für andere Infektionskrankheiten einschließlich bakterieller Infektionen und relevant Tuberkulose .

Die Studie erscheint in Nature Communications .


Das Forschungsteam definiert auch die Kristallstruktur des PfHAD1 Protein vor . Wenn PfHAD1 dysfunktional ist die Malaria-Parasiten resistent gegen Fosmidomycin ein Antibiotikum in klinischen Studien für die Behandlung von Malaria.
Bildnachweis: Niraj H. Tolja
Washington University School of Medicine

Viele Organismen, einschließlich des Parasiten , der Malaria verursacht , stellen eine Klasse von Molekülen namens Isoprenoide , die mehrere Rollen im Einklang Organismen gesund, ob Pflanzen, Tieren oder Bakterien zu spielen. In Malaria, das Prüfpräparat Fosmidomycin Blöcke Isoprenoid- Synthese , die Tötung der Parasiten . Aber im Laufe der Zeit die Droge häufig weniger wirksam .

" In Studien Tests Fosmidomycin , in mehr als der Hälfte der Kinder wieder die Malaria-Parasiten bis zum Ende der Studie ", sagte der leitende Autor Audrey R. Odom , MD, PhD , Assistant Professor für Pädiatrie. "Wir wollten wissen, wie der Parasit die Fortbewegung des Medikaments. Wie kann es gelingen, zu leben , auch wenn das Medikament Unterdrückung dieser Verbindungen, die für das Leben notwendig sind ? "

Fosmidomycin , ein Antibiotikum, wird gegen die Malaria in Phase 3 klinischen Studien in Kombination mit anderen Medikamenten gegen Malaria untersucht.

Mit der nächsten Generation Sequenzierung Technologie , das Forscherteam verglich die Genetik von Malaria-Parasiten , die auf das Medikament , um die Genetik der Malaria-Parasiten , die gegen ihn waren reagiert. Mit diesem Ansatz Odom und ihre Kollegen fanden Mutationen in einem Gen namens PfHAD1 . Mit dysfunktionalen PfHAD1 ist Malaria resistent gegen Fosmidomycin .

" Die PfHAD1 Protein ist völlig unerforscht ", so Odom . "Es ist ein Mitglied einer größeren Familie von Proteinen , und es gibt fast keine biologischen Funktionen zugewiesen . "

In Malaria-Parasiten , zeigte Odom das Team , dass die PfHAD1 Protein normalerweise verlangsamt sich die Synthese von Isoprenoide . Mit anderen Worten , wenn vorhanden, PfHAD1 wird die gleiche Arbeit wie die Droge, verlangsamt Isoprenoid- Fertigung. Seit Isoprenoide für das Leben notwendig sind, ist es nicht klar, warum der Organismus würde gezielt Isoprenoid Produktion verlangsamen.

"Wir wissen nicht, warum das Protein bremst unter normalen Bedingungen ", sagte Odom . "Vielleicht einfach, weil es eine energetisch teure Weg . Aber Verlust PfHAD1 die Bremsen , zunehmende Aktivität der Weg ist , so dass auch wenn das Medikament ist da , ist es nicht die Zellen zu töten. "

Odom sagt Isoprenoid- Synthese ist ein attraktives Target nicht nur gegen Malaria , aber für Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen , da diese Organismen auf dieser gleichen Isoprenoid Weg verlassen auch . Während die Menschen machen Isoprenoide , diese lebenswichtigen Verbindungen sind ganz anders bei Tieren im Vergleich zu vielen Infektionserregern wahrscheinlich eine Krankheit zu verursachen , hergestellt .

Hemmung Isoprenoid Fertigung in Malaria, Bakterien oder Tuberkulose, zum Beispiel, würde in der Theorie der menschlichen Pfade verlassen sicher allein. Bei Menschen , ist vielleicht das bekannteste Isoprenoid Cholesterin Mit Statine hemmen bekanntlich , dass die produzierenden Weg .

Odom , der Patienten in St. Louis -Kinderklinik behandelt , die sie sieht, eine Handvoll Malariafälle jedes Jahr, vor allem bei Patienten, die vor kurzem in Teilen der Welt , wo Malaria ist weit verbreitet gereist sind . Der Parasit bleibt ein massives globales Gesundheitsproblem dar , denn sie verursachen etwa 627.000 Toten allein im Jahr 2012 nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation. Die meisten Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren .

Trotz dieser Belastung der öffentlichen Gesundheit wird die Malaria im Labor under , weil es sehr schwer zu züchten ist . Es hat einen komplexen Lebenszyklus , die Zweiwegeübertragungenzwischen dem Überträger und dem menschlichen umfasst und umspannt verschiedenen Formen in der menschlichen Leber und roten Blutkörperchen.

" Die Malaria-Parasiten ist schwierig, mit im Labor zu arbeiten, ist es fast unmöglich , den gesamten Lebenszyklus zu replizieren ", sagte Odom . " Das ist, warum es so spannend , um diese Art von Studie in Malaria tun, anstatt in einer typischen Modellorganismen wie Hefe sein sollte. Würde diese genetische Studie nicht möglich gewesen, vor fünf Jahren , weil die Gen-Sequenzierung Technologie war nicht da. "