Wissenschaftler am Scripps Research Institute ( TSRI ) haben ein neues ausgedacht Antibiotikum bezogen auf das Vancomycin kraft wirksam gegen Vancomycin-resistente Stämme ist MRSA und anderen krankheitserregenden Bakterien .
Die neue Vancomycin analogen scheint nicht eine, sondern zwei verschiedene Mechanismen der antimikrobiellen Wirkung , gegen die Bakterien wahrscheinlich nicht Widerstand schnell entwickeln müssen .
"Dies ist der Prototyp -Analoga , die einmal eingeführt werden immer noch in der klinischen Anwendung eine Generation oder vielleicht sogar zwei Generationen von heute ", sagte Dale L. Boger, die Richard und Alice Cramer Professor für Chemie an TSRI .
Der Bericht von Boger und die Mitglieder seiner Labor wurde vor kurzem Online vor dem Druck von der Zeitschrift der American Chemical Society.
Zunehmende Berichte Resistance
Vancomycin trat die klinische Anwendung im Jahr 1958 , fünf Jahre nach ihrer Trennung von Mikroben in einer Bodenprobe von einem amerikanischen Missionar in Borneo versammelt. Seit fast sechs Jahrzehnten ist es sinnvoll gegen ein breites Spektrum von Bakterien, und es ist ein Standard- Waffe, die gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) , einer der Hauptursachen für Krankenhausinfektionen bleibt . Eine Verbindung, in engem Zusammenhang mit Vancomycin Zusammenhang wurde auch häufig verwendet, um Vieh zu schützen.
Seit Ende der 1980er Jahre gab es immer mehr Berichte über Vancomycinresistenz in Klassen von Bakterien, die in der Regel gegen das Antibiotikum , einschließlich MRSA erliegen. Obwohl Vancomycin bleibt sinnvoll , haben Wissenschaftler der Suche nach neuen Medikamenten , um es in den Fällen zu ersetzen - oft lebensbedrohliche - wo es nicht mehr können Patienten zu helfen.
Das Labor hat Boger erfinden verbesserte Versionen von Vancomycin anstatt völlig neue Verbindungen konzentriert. " Vancomycin hat in der klinischen Anwendung für mehr als 50 Jahre gedauert hat , zum Teil , weil es nicht sehr anfällig für Antibiotika-Resistenz ", sagte Boger . "Unser Gedanke war, dass wenn wir eine Vancomycin -Analogon, das diese Stromquelle des Widerstandes werden wir weitere 50 Jahre der Nutzung aus ihm heraus anspricht. "
Vancomycin wirkt durch Bindung an den Bausteinen der Bakterienzellwand , in einer Weise, die ihre richtige Montage verhindert und lässt Bakterien zu undichten zu leben und zu replizieren. Der Widerstand aus einer einzigen Aminosäure- Veränderung, die einige Bakterien machen in diesen Bausteinen , so daß das Antibiotikum -Molekül nicht länger einen festen Griff zu bekommen. Dass Tropfen Vancomycin Potenz um einen Faktor von etwa 1.000 auf.
" Unglaublich Potent '
Im Jahr 2012 , Boger und sein Team berichtet , einen Vancomycin analog - informell bezeichnet Vancomycin Amidin - mit einer subtil veränderte Bindungstasche , die etwa gleich gut befestigt zu den ursprünglichen und beständig Stellen auf Bakterienzellwand -Untereinheiten . Um die genaue strukturelle Modifikation sie brauchte , um mit einem Verfahren zum " Totalsynthese " dieses Vancomycin -basierte Verbindung hatte sie - eine kontrollierte, Schritt-für -Schritt- Konstruktion unter Verwendung der organischen Chemie Reaktionen im Labor , anstatt ein natürliches Enzym -vermittelte Produktion innerhalb von Zellen .
" Jahre der Arbeit in diesem Labor gipfelte in einer Totalsynthese Strategie, die nicht nur erlaubt uns den Zugang zu dieser Zielverbindung , sondern gab uns die Möglichkeit, nahezu jede andere chemische Modifikation von Vancomycin , dass wir wollen, durchführen ", sagte Akinori Okano , Erstautor des neuen Berichts , der ist ein Assistent Professor für Chemie an TSRI .
Vancomycin Amidin erwies sich als akzeptable Aktivität gegen Vancomycin-resistente und sensitive Bakterien haben , doch gab es Raum für Verbesserungen. So in der neuen Studie, Okano , Boger und ihre Kollegen nutzten ihre Vancomycin Synthesemethoden , um eine zusätzliche Funktion, um das Molekül hinzuzufügen - eine periphere Chlorbiphenyl (CBP ), lange als allgemeine Booster von Vancomycin Potenz bekannt.
" Zu unserer großen Freude , die Kombination dieser Modifikationen führten zu einem unglaublich potent Molekül , auch über alles, was wir erwartet hatten ", sagte Okano .
In LaborschaleTests erwies sich das neue Vancomycin analogen gut wirksam gegen die üblichen Vancomycin -sensitive Bakterien sowie vancomycinresistenten Enterokokken MRSA und Bakterien.
Die Tests auch vorgeschlagen, dass die CBP Modifikation , deren Auftrieb Potenz ist gedacht worden, um von einigen breite Verbesserung der Vancomycin- Aktivitäten kommen , vielleicht in der Tat Arbeit über ihre eigene Angriff auf bakteriellen Zellwandsynthese .
"Das ist wahrscheinlich die klarste Darstellung bisher der Tatsache, dass für die CBP -Derivaten muss es eine zweite Wirkmechanismus, unabhängig von der HauptwirkmechanismusVancomycin sein", sagte Boger . " [ Solche Analoga ] sind wahrscheinlich besonders langlebig antibiotische Aktivität angezeigt werden - das heißt, sie werden nicht anfällig für klinische Widerstand schnell erworben werden."
Boger und seine Kollegen nun versuchen, die Syntheseverfahren für den neuen analog zu optimieren, um die passenden für die präklinische Tierversuche Mengen bereitzustellen.