Neue Strategien im Kampf gegen TB-Bakterium helfen

In den letzten Jahren hat sich eine Klasse von Verbindungen genannt ADEPS (zyklische acyldepsipeptides ) als vielversprechende neue Waffe im Kampf gegen die Drogen-resistenten Bakterien entstanden. Die Verbindungen wirken, indem sie sich an einer zellulären Enzym namens ClpP , die Bakterienzellen nutzen, um sich von schädlichen Proteinen zu befreien. Mit einem ADEP angeschlossen ist, können ClpP nicht richtig funktioniert, und die Bakterienzelle stirbt.


Forscher an der Brown University und am MIT haben die entsteht, wenn eine vielversprechende neue antimikrobielle Molekül bindet an ein Schlüsselprotein -Komplex in der Tuberkulose- Erreger Struktur gemacht . Das Verständnis der Struktur könnte bei der Entwicklung von Medikamenten zur Bekämpfung von TB zu helfen.
Bildnachweis: Sello Labor / Brown University

Jetzt haben Wissenschaftler der Brown University und Massachusetts Institute of Technology haben gezeigt, neue Details, wie ADEPS auf die ClpP Komplex in dem Bakterium , die bewirkt, binden Tuberkulose . Die Forscher hoffen, dass die Arbeit in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, könnte als Blaupause für die Optimierung ADEPS zur Behandlung von Tuberkulose zu dienen.

Jason Sello , Associate Professor für Chemie an der Brown und ein Co-Autor der neuen Studie , bezieht sich auf ClpP als " zelluläre Müllabfuhr. " Die ClpP Komplex ist ein tonnenförmige Molekül, das verschlingt und baut keine schädlichen Proteine, werden im Umlauf könnte innerhalb der Zelle. ClpP arbeitet mit einer Reihe von Partnerproteinen , ua sogenannte ClpX . ClpX sammelt unerwünschten Proteinen , öffnet sich ein Loch in den ClpP Barrel, und speist die problematischen Proteine ​​bis hin zu verschlechtern.

ADEPS sind Gedanken stören diesen Prozess , indem sie sich als ClpX Mimik . Wie Betrüger , die ADEPS binden ClpP an der gleichen Stelle , die normalerweise ClpX würde . Mit einem ADEP befestigt , läuft ClpP Amok , verschlingt gesunde Proteine ​​und schließlich die Zelle zu zerstören . Es ist dieser Prozess, ADEPS haben in Laborversuchen gezeigt, dass verschiedene Arten von schädlichen Bakterien , darunter S. aureus und S. pneumoniae zu töten.

Die Verbindungen sind nicht annähernd so effektiv , aber gegen Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ) und Sello und seine Kollegen wollten herausfinden, warum . Eine mögliche Erklärung war, dass der Komplex in ClpP Mtb ist viel komplizierter, als es in anderen Bakterien ist .

In den meisten Bakterien, die ClpP Trommel eine Anordnung aus 14 Kopien eines einzelnen Proteins. Aber in Mtb , es ist aus sieben Kopien von zwei verschiedenen Proteinen , genannt ClpP1 und ClpP2 gemacht . Was mehr ist, hatte früheren Arbeiten vorgeschlagen, dass ClpP1 und ClpP2 nur einen aktiven Komplex in Gegenwart von einem Partner wie ClpX sowie ein Protein für die Vernichtung bestimmt durch ClpP zu bilden.

" Der Widerstand des Mycobacterium tuberculosis zu den ADEPS und der Besonderheit seiner ClpP Aspekt neugierig ", sagte Sello , die sich auf die Forschung mit einer Gruppe von MIT- Biochemiker Robert Sauer führte arbeitete . "Wir wollten feststellen, ob die ADEPS konnte binden und stören die Struktur und Funktion , wie sie in anderen Bakterien zu tun. "

Um dies zu erreichen , vermischt die Forscher die beiden ClpP Proteine ​​aus Mtb in ein Reagenzglas. Sie fügten dann Adeps als Mimik für ClpX und eine Verbindung genannt , die ein Peptid -Agonist , der ein Protein abzubauenden nachahmt. Wie erhofft , zeigten die Forscher, dass das Gebräu tatsächlich ergeben eine aktive ClpP komplexen abbauen kann sowohl Peptiden und Proteinen.

Das allein war ein interessantes Ergebnis , sagt Sello . Er bestätigt die Idee, dass die ADEPS können die ClpX imitieren und induzieren ClpP1 , ClpP2 und der Agonist , zusammen zu kommen , um eine hyperaktive ClpP Komplex. Sie entdeckten auch , dass die neuartigen ADEP Analoga in Sello Labor synthetisiert und in den Experimenten verwendet , waren besser auf Bindung und Aktivierung ClpP als jene, die zuvor berichtet wurden .

" Aus der Sicht der Arzneimittelforschung , waren diese Ergebnisse wichtig, denn sie zeigen, dass die ADEPS können die Funktion der ClpP in Mtb beeinflussen , wie sie in anderen Bakterien und die Wirksamkeit der ADEPS verbessert werden könnte ", sagte Sello .

Von dort gingen die Forscher noch einen Schritt weiter . Sie verwendeten Röntgenkristallographie zur Analyse der Bindung von optimierten ADEPS zu ClpP von Mtb mit atomarer Auflösung . Das Team war überrascht, dass die ADEPS binden nur an die ClpP2 Proteine ​​in dem Komplex , nicht ClpP1 . Das könnte ein Grund ADEPS sind nicht so wirksam gegen TB , sagt Sello .

" Glücklicherweise bietet die Struktur Strategien für die Gestaltung ADEPS , die ClpP besser zu binden ", sagte Sello . "Wir haben bereits viele neue Ideen, wie die ADEP Struktur rational geändert zur Verbesserung ClpP Bindung und damit die Tötung von M. tuberculosis werden erzeugt. Wir sind sehr optimistisch , dass einige unserer Entwürfe könnte letztlich eine neue Klasse von Medikamenten für die Behandlung von Tuberkulose. "

Sello und sein Team haben bereits Versuche begonnen zu sehen, ob ihre neuen Ideen lebensfähig sind . Die Gruppe ist zuversichtlich, dass diese detailliertes Bild ADEPS zu ClpP gebunden werden weiterhin neue Ansätze zur Bekämpfung von TB zu offenbaren.