UNC School of Medicine Forscher haben eine Reihe von interessanten Eigenschaften in einer bisher unbekannten Subpopulation von geortet Melanom Krebszellen in den Blutgefäßen von Tumoren. Diese Zellen, die Nicht-Krebs -Endothelzellen , die normalerweise bevölBlutGefäßein Tumoren nachahmen könnte Forscher mit einem anderen Ziel für die Krebstherapiebereitzustellen.
Die Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, liefert den Beweis dafür, wie diese bestimmten Melanomzellen helfen, Tumore zu wider Medikamente zur Blutgefäßbildung blockieren.
" Für eine lange Zeit die Hoffnung auf, dass die anti-angiogenen Therapien würde Tumoren der Nährstoffe, die sie brauchen, um gedeihen zu verhungern , aber diese Medikamente sind nicht so gut wie wir alle gehofft hatten gearbeitet", sagte Andrew C. Dudley , PhD, assistant Professor in der Abteilung für Zellbiologie und Physiologie, Mitglied der UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center , und leitende Autor des Papiers. " Es gibt wahrscheinlich mehrere Gründe, warum diese Medikamente nicht wirksam waren , unsere Forschungsergebnisse legen nahe , dass diese bisher nicht charakterisierte Zellen könnte einer der Gründe sein."
Die meisten Medikamente entwickelt zu stören Tumor Blutgefäße gezielt ein Protein namens vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor , oder VEGF , die Teil eines größeren Signalwegs in den Endothelzellen, die noncancerous typischerweise säumen Blutgefäße in Tumoren ist . Aber auch andere Forschung hat vorgeschlagen , dass Tumoren in der Lage, anti-angiogenen Therapien widerstehen - insbesondere jene Targeting VEGF - durch eine Vielzahl von komplexen Mechanismen . In einer Reihe von Experimenten , Dudley und Doktorand James Dunleavey , verwendet eine bekannte Anti-Angiogenese- Medikament , die Blöcke VEGF und festgestellt, dass diese neue Subpopulation von Melanomzellen wurde häufiger in arzneimittelresistenten Tumoren in Maus Tumormodellen . Außerdem Tumoren vollständig von diesem neuen Subpopulation in Mausmodellen zusammenhaupt nicht reagiert , Anti- VEGF -Therapie.
Diese Forschung weiter verdeutlicht die komplexe Natur von menschlichen Tumoren , die nicht ausschließlich aus der gleichen Art von Krebszellen zusammengesetzt sind , sondern über eine Mischpopulation aus verschiedenen Zelltypen mit unterschiedlichen Funktionen.
Um diese Entdeckungen zu machen , Dunleavey zunächst isoliert , was er dachte, waren noncancerous Endothelzellen aus Melanomtumoren . Dann führte er eine genetische Analyse zu zeigen, dass diese Zellen wiesen nicht die meisten der bekannten Biomarker gemeinsam exprimieren Endothelzellen . Zum Beispiel haben die Zellen keine VEGF -Rezeptoren exprimieren . Dies könnte erklären, warum die Anti-VEGF- Therapie war unwirksam bei der Blockierung des Tumorwachstums .
" Diese Zellen sah ganz anders aus normalen Endothelzellen in Kulturen ", sagte Dudley , der auch ein Mitglied der UNC McAllister Heart Institute . "Wir wussten nicht, was diese Zellen . Für eine Weile , wir Art von verkratzt unseren Köpfen , bis Jim führte mehr Experimente über den Verlauf eines Jahres zu finden , dass diese Zellen hatten mehrere Marker ähnlich wie Melanomzellen . " Weitere Analysen zeigten, dass diese Zellen in der Tat eine neue Art von Melanomzellen , eine, die ein bestimmtes Protein genannt PECAM1 , die an die Funktion von Endothelzellen sehr wichtigen ausgedrückt.
PECAM1 ist ein Adhäsionsmolekül . Wissenschaftler haben bekannt, dass Endothelzellen es verwenden, um zusammenhalten , um die Blutgefäße zu bilden. Wenn Dudleys Team befasste sich mit Blutgefäßen in Tumoren PECAM1 - positiven Tumoren gemacht , fanden sie Melanomzellen neben noncancerous Endothelzellen auf der Innenseite der Gefäße. " Wir glauben nicht, diese neue Melanomzellen sind nur passiv Auffüllen von Lücken zwischen Endothelzellen in der Gefäßversorgung des Tumors ", sagte Dudley . "Wie kommen sie zu Blut gefüllte Kanäle zu bilden scheint ein aktiver Prozess, der PECAM1 beinhaltet sein."
Dudley und Dunleavey dann gemeinsam mit anderen Wissenschaftlern , darunter UNC Paul Dayton , PhD , Professor am Institut für Biomedizinische Technik, Mitglied der UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center , und Co-Autor auf dem Nature Communications Papier. Dayton Labor durchgeführt Ultraschall Imaging- Studien, die zeigen , dass PECAM1 - positive Tumorblutgefäßen in Mäuse hatten zweimal die GefäßdichtePECAM1 -negative Gefäße. Und das Blutvolumen des PECAM1 - positive Blutgefäße war 4 ½ -mal größer als PECAM1 -negative Gefäße. Dies zeigten die Forscher , dass diese neu entdeckte PECAM1 - positive Melanomzellen eine echte Wirkung auf die Funktion von Tumorblutgefäßen hatten .
Dunleavey fügte hinzu: " Wir denken, dass diese Zellen helfen, Tumorzellen zu ermöglichen , um in spezifischer Weise mit bona fide Endothelzellen interagieren. " Und das Zusammenspiel - zuzüglich der Mangel an VEGF Reaktionsfähigkeit - könnte helfen, die Blutgefäße und Blut gefüllte Kanäle wider Therapien entwickelt, um sie zu zerstören.
Dunleavey und Dudley sagte , dass diese Entdeckung wird wahrscheinlich nur ein Teil , wie einige Tumoren gelingt, Therapien entwickelt, um ihre Blutgefäße angreifen zu umrunden .
" Anti -Angiogenese- Therapien werden in der Regel in Verbindung mit einem anderen Medikament ", sagte Dunleavey . "Es könnte sein , dass wir brauchen, um eine Kombination von anti-angiogenen Drogen , um die Endothelzellen, die die Blutgefäße und die Tumorzellen , die blutgefüllte Kanäle in Tumoren bilden könnten bilden angreifen zu entwickeln. "